Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки

Нарушение процессов биоэнергетики приводит к повреждению биологических систем, вплоть до их гибели. Токсиканты могут влиять на энергетические процессы различными способами. Некоторые примеры представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Механизмы действия токсикантов на биоэнергетические процессы

Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы, иодацетат и проч., могут взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Достаточно избирательно действуют вещества-аналоги природных субстратов (фторацетат, оксид углерода и т.д.). Они взаимодействуют с активными центрами соответствующих энзимов, угнетая отдельные этапы процесса энергообеспечения клеток.

Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот (ТК) является пагубным для клетки. Так, некоторые фторированные спирты и фторкарбоновые кислоты (ингибиторы ферментов цикла ТК), являются чрезвычайно токсичными соединениями, вызывающими смертельное отравление в дозах нескольких миллиграмм на килограмм массы.

Большое токсикологическое значение имеют вещества, действующие на цепь дыхательных ферментов. Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды), могут в течение нескольких минут привести организм к гибели. Первая ступень цепи дыхательных ферментов чувствительна к седативным средствам (барбитураты).

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами: 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол, хлорфенолы, дикумарол, а также салицилаты, арсенаты, тироксин и др. (рисунок 3). Самым активным разобщителем является 3,5-дитретбутил-4-гидроксибензилиден-малононитрил (SКF6847). Это вещество примерно в 1800 раз активнее 2,4-ДНФ и уже в концентрации 0,2 моль на 1 моль цитохрома вызывает максимальное разобщение.

in vitro "разобщители" стимулируют скорость потребления кислорода митохондриями и индуцируют активность АТФазы. in vivo в результате их действия значительно активируются процесс клеточного дыхания, однако содержание АТФ в клетках при этом снижается. Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рассеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышается, учащается дыхание, появляются тошнота, обильное выделение пота, развивается острая сердечная недостаточность, кома. Интоксикация развивается бурно и заканчивается быстрой гибелью пострадавшего.

Рисунок 3. Структура некоторых разобщителей процесса окислительного фосфорилирования

Механизм действия разобщителей до конца не выяснен. Полагают, что они облегчают переход протонов непосредственно через мембрану из митохондрий в цитоплазму. Двигателем же процесса образования АТФ из АДФ и неорганического фосфата как раз и является градиент протонов по обе стороны мембраны митохондрий, не проницаемой для Н⁺, поддерживаемый реакциями биологического окисления.

Наконец еще одним механизмом нарушения энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной транслоказы, обеспечивающей транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму. Таким образом, действует, в частности атрактилозид, вещество выделяемое из растения Distel Atractylis gummifera, произрастающего в Среднеземноморье (рисунок 4).

Рисунок 4. Структура атрактилозида

Непрямым механизмом цитотоксического действия является понижение токсикантами парциального давления кислорода в тканях.

Нехватку кислорода человек и другие млекопитающие могут переносить только несколько минут. Особенно чувствительными к аноксии являются клетки органов с интенсивным энергообменом (таблица 1).

Таблица 1. Потребление кислорода различными органами крысы

(Field et al., 1939)

Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (оксид углерода, нитро-, аминосоединения и пр.). Оксид углерода связывается с двухвалентным железом гема с образованием карбоксигемоглобина, метгемоглобионообразователи переводят железо гема из двухвалентной в трехвалентную форму. В обоих случаях гемоглобин утрачивает способность связывать кислород в легких и транспортировать его в ткани.