Клетки и медиаторы иммунной системы

К клеткам иммунной системы относят лимфоциты, макрофаги и другие антиген-представляющие клетки, а также так называемую третью популяцию клеток (то есть клетки, не имеющих основных поверхностных маркеров Т- и В-лимфоцитов – А-клетки; от англ. accessory-вспомогательные).

По функциональным свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на эффекторные и регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе осуществляется с помощью гуморальных медиаторов – цитокинов. Основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты.

Лимфоциты. В организме лимфоциты постоянно рециркулируют между зонами скопления лимфоидной ткани. Расположение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция по кровеносному и лимфатическому руслу строго упорядочены и связаны с функциями различных субпопуляций. Лимфоциты имеют общую морфологическую характеристику, однако их функции, поверхностные CD (от claster differentiation) маркеры, индивидуальное (клональное) происхождение, различны.

По наличию поверхностных CD маркеров лимфоциты разделяют на функционально различные популяции и субпопуляции, прежде всего на Т-лимфоциты (тимусзависимые, прошедшие первичную дифференцировку в тимусе) и В-лимфоциты(bursa-зависимые, прошедшие созревание в сумке Фабрициуса у птиц или его аналогах у млекопитающих).

Т-лимфоциты. Обычно локализуются в так называемых Т-зависимых зонах периферических органов иммунной системы – паракортикальных зонах лимфоузлов и периартериально в белой пульпе селезенки.

Функцией Т-лимфоцитов является распознавание процессированного и представленного на поверхности антиген-представляющих (А) клеток антигена. Они отвечают за клеточный иммунитет, иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают В-лимфоцитам реагировать на Т-зависимые антигены выработкой антител.

Родоначальницей всех клеток крови, в том числе Т-лимфоцитов, является единая стволовая клетка костного мозга. Она генерирует два типа клеток – лимфоидного и миелоидного ряда. Клетки предшественницы лимфопоэза генерируют Т- и В-лимфоциты, клетка предшественница миелоидного ряда дает начало следующим росткам: мегакариоцит – тромбоцит, клетка предшественница эритропоэза – эритроцит, клетка предшественница гранулоцитопоэза – гранулоцит, моноцит крови – макрофаг в тканях легких, печени и т.д. 

Созревание Т-лимфоцитов осуществляется в центральном органе иммунитета – в тимусе). Клетки-предшественники Т-лимфоцитов попадают в тимус, где пре-Т-клетки (тимоциты) проходят дифференцировку на отдельные субклассы в результате взаимодействия с эпителиальными и дендритными клетками стромы и воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса (альфа₁-тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.)

В корковой зоне тимуса совершается одно из основных событий – положительная селекция клеток, основанная на способности лимфоцитов узнавать собственные молекулы МНС I и II классов. В процессе селекции отбираются клоны, рецепторы которых соответствуют молекулам МНС I либо II классов. При распознавании молекул МНС I класса дифференцировка направляется в сторону формирования – Т-киллеров, при распознавании молекул МНС II класса в сторону – Т-хелперов.

При дифференцировке Т-лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD-маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем CD-маркеров.

Т-лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов – Т-клеточных рецепторов (семейство Ig-подобных молекул) и CD3, нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов В-лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают пептидные фрагменты, представляемые им А-клетками через комплекс чужеродных веществ с соответствующим белком главной системы гистосовместимости МНС I и II классов.

Дифференцировка на субпопуляции сопровождается еще одним крайне важным событием для функционирования системы – отрицательной селекцией. Из популяции тимоцитов через процесс апоптоза (некроз –нарушение в мембране и цитоплазме клетки и не затрагивает клеточного ядра; апоптоз– физиологически запрограммированная смерть, является физиологически нормальным процессом) удаляются клетки, способные реагировать с аутоантигенами, комплексированными с собственными молекулами МНС. Незначительное количество клеток прошедших жесткий отбор положительной и отрицательной селекции мигрирует на периферию.

Клетки, не вступившие в процесс распознавания антигена, получили название наивныхТ-лимфоцитов. Т-лимфоциты, которые сенсибилизируются антигеном и цитокинами, в условиях реального иммунного ответа определяются как армированные Т-клетки.

В-лимфоциты.Обычно локализуются в так называемых тимуснезависимых зонах периферических лимфоидных органов – в фолликулах первичных и вторичных фолликулах лимфатических узлов, в зародышевых центрах паракортикальной зоны селезенки.

Основная функция В-клеток – эффекторное участие в гуморальных иммунных реакциях, дифференциация в результате антигенной стимуляции в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Образование В-клеток у плода происходит в печени, в дальнейшем – в костном мозге. Процесс созревания и дифференцировки В-клеток осуществляется в две стадии – антиген-независимую и антиген-зависимую.

В антиген-независимой фазепроисходит дифференцировка В-лимфоцитов. Выделяют следующие стадии: стволовая полипотентная клетка, предшественник лимфопоэза – В-лимфоцитов, ранняя про-В клетка, поздняя про-В клетка, пре-В-лимфоцит – активно пролиферирующие клетки, имеющие цитоплазменные мю цепи (т.е. IgM). Следующая стадия незрелого В-лимфоцита характеризуется появлением мембранного (рецепторного) IgM на поверхности. Конечная стадия антигеннезависимой дифференцировки – образование зрелого В-лимфоцита, который может иметь два мембранных рецептора с одинаковой антигенной специфичностью (изотипа) – IgM и IgD. В процессе дифференцировки происходит экспрессия молекул клеточной поверхности В-клеток: так, если пре В-клетка имела на своей поверхности маркеры CD 19, CD20, CD 38, CD40, CD 45, II кл. МНС, мю цепь, то уже зрелая В-клетка имеет маркеры CD 19, CD20, CD 21, CD40, CD 45, II кл. МНС, IgM, IgD. Плазматическая клетка образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном.

Зрелые В-лимфоциты покидают костный мозг и заселяют селезенку, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной ткани, где их развитие задерживается до встречи со «своим» антигеном, т.е. до осуществления антиген-зависимой дифференцировки.

Как и в случае с Т-клетками, в процесс становления В-клеточного пула включен механизм элиминации клонов, способных продуцировать иммуноглобулины, специфичные к собственным антигенам, т.е. осуществляется процесс отрицательной селекции.

Антиген-зависимая фаза дифференцировки включает активацию, пролиферацию и дифференцировку В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти. Активация осуществляется различными путями, что зависит от свойств антигенов и участия других клеток (макрофагов, Т-хелперов). Большинство антигенов, индуцирующих синтез антител, для индукции иммунного ответа требуют участия Т-клеток – тимус-зависимые антигены. Тимус-независимые антигены (ЛПС, высокомолекулярные синтетические полимеры) способны стимулировать синтез антител без помощи Т-лимфоцитов. Тимуснезависимые антигены делятся на два класса: В-клеточных митогенов, способных при большой концентрации антигена запускать активацию и пролиферацию всех В-клеток независимо от специфичности их антигенраспознающих рецепторов и тимуснезависимые антигены без данного компонента, которые при незначительной концентрации антигена стимулируют только антигенспецифический клон В-клеток.

Таким образом, развитие Т- и В-систем иммунитета включает два основных этапа: доантигенный и постантигенный. Постантигенный в свою очередь включает три основных события: распознавание антигена функционально незрелыми Т- и В-лимфоцитами; ответная реакция этих клеток в виде пролиферации и дифференцировки до зрелых эффекторных клеток; собственно эффекторная фаза – нейтрализация и уничтожение антигена. Как Т-, так и В-клетки проходят процесс положительной и отрицательной селекции.