Регуляция миграции клеток мукозальной иммунной системы

Наивные Т-лимфоцитыпокидают тимус,В-лимфоцитыи незрелые дендритные клетки – костный мозг и попадают в кровоток, а оттуда через высокий эндотелий поскапиллярных венул попадают в различные ткани.

Этот процесс регулируют хемокины и тканеспецифичные молекулы адгезии.

Незрелые дендритные клетки благодаря хемокиновым рецепторам

CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1 и CXCR2 мигрируют из крови преимущественно в слизистые оболочки и кожу или прямо в периферические лимфоидные органы в ответ на хемокины, выделяемые этими органами. Так,

например эпителиальные клетки кишечника выделяют хемокины ССL20 и CCL9, которые являются лигандами рецепторов CCR6 и CCR1 соответственно, экспрессируемых дендритными клетками. В слизистой оболочке ДК локализуются как диффузно, так и в лимфатических фолликулах. Большинство незрелых дендритных клеток собственной пластинки слизистых оболочек экспрессируют интегрин αЕ:β7 (CD103).

Взаимодействуя в барьерных тканях с патогенами, дендритные клетки поглощают их и под влиянием провоспалительных цитокинов мигрируют в тканевую жидкость, а затем – в лимфу, где приобретают характерную форму вуалевых клеток и изменяют свой фенотип: на их поверхности появляются

β1-интегрины,хемокиновый рецептор CCR7, а также усиливается экспрессия костимулирующих молекул В7 (CD80 и CD86) и молекулMHC-II,

презентирующих белки процессированного патогена. С током афферентной лимфы дендритные клетки мигрируют в Т-зонырегиональных лимфатических узлов, куда их привлекают лиганды рецептора CCR7 –

хемокины CCL19 и CCR21, секретируемые стромальными клетками Т-зонлимфатического узла. Оказавшись вТ-зоне,дендритные клетки превращаются в зрелые интердигитальные клетки, которые перестают экспрессировать рецептор CCR7 и начинают продуцировать хемокины

CCL21, CCL19 и CCL18. С помощью этих хемокинов ДК привлекают в лимфоузел как незрелые дендритные клетки, пополняющие популяцию интердигитальных клеток, так и наивные Т-лимфоциты,несущие на своей поверхности рецептор CCR7.

Циркулирующие в крови наивные В-клеткиэкспрессируют рецептор СХСR5, реагирующий на хемокин CXCL13, который секретируют стромальные и фолликулярные дендритные клетки фолликулярных зон лимфатических узлов.

Таким образом, взаимодействие описанных хемокинов со специфическими к ним рецепторами определяет направление миграции ДК, наивных Т- и В-лимфоцитовв соответствующие зоны лимфатических узлов и обеспечивает презентацию дендритными клетками антигенов в комплексе с молекулами MHC. Непосредственный контакт Т-клетокс ДК осуществляется благодаря молекулам адгезии, которые экспрессируют эти клетки. Так

ICAM-1,ICAM-2и LFA3 (CD58) дендритных клеток связываются соответственно сLFA-1и LFA2 (CD2) наивныхТ-клеток.

Наивным В-лимфоцитам,находящимся в фолликулярной зоне лимфоидного органа, антиген презентируют фолликулярные дендритные клетки или макрофаги. Контакт с антигеном служит первым сигналом,

необходимым В-клеткамдля активации и последующей дифференцировки в плазматические клетки. Однако полная дифференцировка лимфоцитов как в

IgА продуцирующие плазматические клетки, так и в эффекторные Т-клеткипроисходит, когда они возвращаются вLamina propria.

Активация лимфоцитов, происходящая в результате контакта с антигенами (премирование), приводит к существенному изменению спектра экспрессируемых ими молекул адгезии и хемокиновых рецепторов: T- и В-

клетки теряют с поверхности L-селектини CCR7, но начинают экспрессировать интегрин α4:β7 и хемокиновый рецептор CCR9 или ССR10.

Если лимфоцит был премирован антигеном в тонком кишечнике, то он будет экспрессировать CCR9, если в толстом – ССR10.

Премированные Т- и В- лимфоциты выходят из Пейеровых бляшек по дренирующему лимфатическому протоку поступают в мезентериальные лимфатические узлы, из них в грудной лимфатический проток, а далее в кровоток. Утрата L-селектинаи CCR7 делает невозможным для этих клеток возврат во вторичные лимфоидные органы. Лигандом для рецептора CCR9

является хемокин CCL25, продуцируемый только эпителием тонкого кишечника. Соответственно, лимфоциты, премированные в лимфоидных органах тонкого кишечника, мигрируют в слизистую тонкого кишечника.

Слизистые толстого кишечника, лактирующих молочных желез и слюнных желез экспрессируют CCL28, который является лигандом для CCR10 и

привлечет в эти ткани лимфоциты, премированные в лимфоидных органах толстого кишечника.

До настоящего времени не выявлены строго специфичные хемокины и их рецепторы, обеспечивающие узконаправленную миграцию лимфоцитов в слизистые оболочки респираторного и урогенитального трактов. Однако,известно, что важную роль в привлечении эффекторных Т-клетокв эпителий слизистых оболочек, включая слизистые дыхательных путей, играет хемокин CCL5 (RANTES), который является лигандом рецепторов CCR5, экспрессируемых эффекторными лимфоцитами.

Функцию «проводников» эффекторных Т-клетокчерез сосудистую стенку в слизистые оболочки, а не в лимфоидные органы, выполняют интегрины α4β1 (VLA-4),αEβ7 и α4β7, дляВ-лимфоцитов– α4β1 и α4β7. При этом интегрины α4β1 и αEβ7 обеспечивают поступление лимфоцитов в любые слизистые оболочки, тогда как интегрин α4β7направляетТ-клеткииВ-клеткиименно в слизистые тонкого кишечника. Такая избирательная миграция связана с распределением рецепторов упомянутых интегринов. Если рецепторыVCAM-1иЕ-селектиндля интегринов α4β1 и αEβ7соответственно,содержатся на эндотелиальных клетках сосудов всех типов слизистых оболочек, то рецептор для интегрина α4β7 – адрессин MadCAM присутствует преимущественно на клетках эндотелия в сосудах кишечника.

Некоторые мигрировавшие из сосуда в ткань лимфоциты (преимущественно CD8+ Т-клетки),оказавшиеся в непосредственной близости к эпителиальному слою слизистой оболочки вместо интегрина α4β начинают экспрессировать αЕβ7 (CD103). Интегрин αЕβ7 взаимодействует с Е-кадхерином эпителиоцитов кишечника, что способствует удержанию мигрировавших Т-киллеровнепосредственно в эпителии.

Миграция лимфоцитов в слизистые оболочки усиливается при воспалительной реакции, когда происходит активация эндотелия сосудов расположенных в области очага воспаления. При этом на клетках эндотелия усиливается экспрессия молекул адгезии ICAM-1,VCAM-1,MadCAM и Р-селектина. Одновременно увеличивается выработка хемокинов, в частности ССL5 (RANTES) и CCL2 (MCP-1).Эти молекулы привлекают лимфоциты,несущие рецепторы CCR5 и CCR2.

Следует отметить, что активированные лимфоциты мигрируют предпочтительно в те лимфоидные ткани, из которых происходят премировавшие их дендритные клетки. Так, если это были дендритные клетки Lamina propria слизистой тонкого кишечника, экспрессирующие αЕ:β7, то они стимулируют экспрессию на Т- иВ-клеткахмолекул кишечного хоуминга CCR9 и α4:β7. Дендритные клетки лимфоидной ткани кожи в процессе премирования лимфоцитов индуцируют экспрессию интегрина α4β1, CLA (cutaneous lymphocyte antigen) и хемокинового рецептора CCR4, которые направят эффекторные лимфоциты в кожу.

Лимфоидная ткань слизистой оболочки кишечника находится на «особом положении», поскольку обеспечена как общими для всех слизистых молекулами хоминга и хемокиновыми рецепторами, так и специфичными, избирательно экспрессирующимися только в кишечнике молекулами этих групп. В результате все лимфоциты, способные мигрировать в слизистую оболочку кишечника могут мигрировать в любые другие слизистые оболочки, но только малая часть лимфоцитов из других слизистых оболочек может попасть в слизистую оболочку кишечника. Так, лимфоциты, премированные в кишечнике, могут рециркулировать и попадать, например, в слизистые респираторного или урогенитального трактов, в лактирующие молочные железы и там осуществлять защитную функцию. Это еще раз подтверждает идею существования общей мукозальной иммунной системы.