ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ

Важнейшим этапом после ферментации антибиотиков является их выделение и очистка из культуральной жидкости. В культуральной жидкости наряду с антибиотическим веществом, как правило, содержится огромное количество посторонних примесей, очень часто близких по своим химическим и физико-химическим свойствам к антибиотику. Примеси, сопутствующие антибиотическому веществу, представляют собой вещества минерального или органического характера, являются или продуктами биосинтеза, или компонентами питательной среды, а также веществами, добавляемыми в культуральную жидкость для ее предварительной обработки. Концентрация этих веществ часто достигает нескольких процентов и превышает концентрацию антибиотиков в десятки и сотни, а иногда и тысячи раз.

Процесс выделения и очистки антибиотиков представляет собой сложный технологический процесс. Малая стабильность многих антибиотиков и возможность потери их активности при химических превращениях привели к преимущественному использованию для выделения и очистки антибиотиков физико-химических приемов разделения веществ, включая сорбцию, экстракцию и кристаллизацию, т.е. таких процессов, которые не сопровождались резким химическим воздействием на молекулу антибиотика.

Для разделения, выделения и очистки антибиотиков применяются как равновесные, так и кинетические методы. Однако для производственных задач равновесные методы оказались более экономически выгодными и эффективными. Наибольшее значение приобрели здесь сорбционные и экстракционные методы. Равновесные методы могут быть одностадийными и многостадийными. При промышленном применении, а также при изучении свойств антибиотиков имеют большое значение многостадийные процессы, позволяющие значительно улучшать степень чистоты выделяемого препарата.

Предварительная обработка и фильтрация культуральных жидкостей антибиотиков. Предварительная обработка культуральной жидкости и удаление мицелиальной массы являются первой стадией перед выделением и очисткой. Собственно, уже на этой стадии начинается частичная очистка культуральной жидкости от примесей. В зависимости от свойств антибиотика и методов его выделения и очистки выбирается способ предварительной обработки культуральной жидкости. Основной задачей предварительной обработки культуральной жидкости является получение нативного раствора (а в случае нахождения антибиотика в мицелии - мицелиальной массы) с наибольшей степенью чистоты, с наименьшими потерями, позволяющими обеспечить успешное проведение дальнейших операций выделения и химической очистки антибиотика. Большинство антибиотиков выделяются и очищаются из нативного раствора тремя методами: 1) экстракционным, 2) ионообменным, 3) осаждением нерастворимого соединения. При экстракционном методе извлечения антибиотиков из жидкости (пенициллин, эритромицин, новобиоцин) нативный раствор при предварительной обработке должен быть максимально освобожден от примесей, способных образовывать стойкие эмульсии с органическим растворителем. Белковые примеси, как правило, вызывающие образование стойких эмульсий, удаляются или вместе с мицелием с помощью различных химических способов или нагревом жидкости, или тем и другим вместе. Если мицелиальная масса удаляется легко без предварительной обработки, то к нативному раствору добавляют дезэмульгаторы, удерживающие белковые вещества в растворенном состоянии в условиях экстракции. При выделении и очистке пенициллина в качестве дезэмульгатора используется «контакт Петрова» (керосиновый контакт, катексол, ультравет, цетазол). При выделении и очистке эритромицина необходимо удалять из нативного раствора ионы кальция, которые могут при экстракции способствовать выпадению антибиотика в осадок.

В случае применения ионообменного метода выделения антибиотика из нативного раствора последний должен быть максимально освобожден от конкурирующих ионов в случае сорбции на катионитах ионов кальция, магния, железа. Для удаления кальция применяется щавелевая кислота, для удаления магния - фосфаты, для удаления железа - желтая кровяная соль. Если антибиотик выделяется из нативного раствора с помощью осаждения, то из нативного раствора желательно удалить все примеси, способные в этих условиях перейти в осадок.

Одной из основных задач предварительной обработки культуральной жидкости является коагуляция частиц, находящихся во взвешенном состоянии. Особенно важность этой задачи проявляется при коагуляции и фильтрации культуральной жидкости актиномицетного происхождения или бактериального. Отделение мицелиальной массы от нативного раствора в большинстве случаев связано со значительными трудностями. Это объясняется спецификой осадка, который обычно имеет аморфный, слизистый, бесструктурный характер и быстро забивает поры фильтрующего материала. Большое влияние на процесс фильтрации оказывают качество сырья и сырьевой состав питательной среды. Например, применение соевой муки, жмыхов в составе среды ухудшает фильтрацию жидкости. Применение гидрола вместо глюкозы как источника углевода снижает скорость фильтрации (производство стрептомицина). Неполное потребление питательных веществ, применение жировых пеногасителей на последних этапах ферментации также приводят к ухудшению фильтрации. Для улучшения процесса фильтрации очень важно вовремя прекращать процесс ферментации. Прекращать ферментацию желательно при полном потреблении углеводов, но до наступления разрушения микробной клетки, так как процесс фильтрации автолизированной культуры обычно идет плохо. Кроме того, увеличение длительности ферментации ухудшает качество нативного раствора, увеличивает его пигментацию, содержание белковых примесей. Для коагуляции культуральные жидкости антибиотиков специально обрабатываются. В зависимости от свойства антибиотика, происхождения мицелиальной массы и метода выделения и очистки антибиотика культуральная жидкость для улучшения фильтруемости обрабатывается: 1) кислотной коагуляцией; 2) введением в жидкость электролитов; 3) тепловой коагуляцией; 4) применением наполнителей; 5) образованием наполнителя непосредственно в жидкости. Иногда используется сочетание двух методов. Кислотная и тепловая коагуляция используется в том случае, если антибиотики устойчивы при изменении рН раствора и температуры. Нагревание жидкости увеличивает скорость фильтрации вследствие свертывания и коагуляции белков при высокой температуре, а также благодаря значительному уменьшению вязкости фильтрата. С другой стороны, тепловая коагуляция увеличивает пигментацию нативного раствора и тем самым может ухудшить качество готового продукта.

Для улучшения фильтрации часто применяются наполнители такие, как диатомит или инфузорная земля, перлит и т, д. Хорошим методом коагуляции культуральных жидкостей антибиотиков является метод образования наполнителя непосредственно в жидкости при добавлении реагентов, образующих в ней нерастворимый осадок. Выпадающий в жидкости осадок предотвращает слипание частиц мицелия, способствует образованию гранул, благодаря чему мицелий приобретает комковатую структуру и образует при фильтрации хорошо проницаемый слой. Эффективность этого метода высока и при правильной выборе условий позволяет увеличить скорость фильтрации в 3 - 10 раз (рис. 18).

Исключительно большое влияние на эффективность коагуляции культуральной жидкости оказывают гидродинамические условия процесса. Культуральные жидкости, обработанные при разных гидродинамических режимах, отличаются по внешнему виду. Обработка при слабом перемешивании позволяет получать осадки в виде маленьких комочков, хорошо фильтруемые. С усилением перемешивания коагуляция становится менее отчетливой, жидкость отстаивается медленнее. Осадки после фильтрации получаются более влажными, липкими. Гидродинамические условия при обработке культуральных жидкостей оказывают большое влияяние на фильтруемость их. Так, например, при увеличении скорости фильтрации культуральной жидкости от 1 до 2 м/сек фильтруемость суспензии и степень ее дисперсности практически одинаковы. Дальнейшая интенсификация гидродинамического режима (до ω = 10 м/сек)приводит к ухудшению фильтрационных характеристик суспензии. Следовательно, при фильтрации культуральных жидкостей имеет большое значение не размер кристаллов, а величина гранул, которые образуются при агрегации частиц коагулянта-наполнителя и мицелия. Большое значение для фильтрации коагулированного раствора имеет продолжительность выдержки после обработки. Уменьшение выдержки ниже определенного предела вызывает снижение скорости фильтрации и может в некоторых случаях привести к опалесценции фильтрата. Движущей силой процесса фильтрации является разность давлений по обе стороны слоя осадка, а одной из важнейших характеристик его - скорость фильтрации, т.е. количество фильтрата, получаемого с единицы поверхности в единицу времени. Скорость фильтрации зависит от давления, толщины слоя осадка, структуры и характера осажденного вещества, вязкости жидкой фазы суспензии и других факторов.

Экстракционные процессы. Экстракция широко применяется для выделения и очистки многих химических соединений, в том числе и антибиотиков (и, особенно, когда они - или продукты их соединения с переносчиками не ионизированы в водной фазе). Несмотря на существенный недостаток экстракционных процессов, а именно использование вредных, взрывоопасных органических растворителей, все же она находит широкое применение в промышленности. Во-первых, экстракционные процессы по времени протекают значительно быстрее, чем ионообменные, коэффициенты распределения для некоторых систем очень велики, и это позволяет резко сокращать объемы перерабатываемых растворов. Аппаратурно этот процесс очень легко осуществить непрерывным способом. Особенно интересна экстракция с переносчиком; часто этот вид экстракции называют жидким ионным обменом.

Экстракция с переносчиком. Перенос вещества осуществляется е образованием комплексного соединения с гидрофобным переносчиком. Перенос осуществляется не только за счет переносчика, но и за счет подавления полярных групп в молекуле антибиотика переносчиком. В качестве переносчиков используются (олеиновая кислота, ундециленовая кислота, из оснований - цетазол (цетилпиридиний бромид). Кислота (например, олеиновая) взаимодействует с основанием стрептомицина, образуя соль с большей энергией сольватации в органической фазе, и вещество переходит в органическую фазу. Переносчик может находиться как в водной, так и в органической фазе. Случай, когда переносчик находится в водной фазе, экстракцию можно представить следующим образом:

А+В ↔ (АВ′) _{р-р водный} ↔ (АВ) _{органическая фаза}                                           (1)

Переносчик находится в органической фазе:

А⁺ + В^-С⁺  ↔ А⁺В^- + С⁺                                                                                            (2)

Компонент В неспособен находиться в водной фазе. В этом случае мы имеем уравнение ионного обмена, и к нему можно применить все законы ионного обмена. Таким образом, если перенос осуществляется с помощью неионизированного переносчика, то используется уравнение (2), а если переносчик ионизирован, то уравнение (1).

Наиболее ярким представителем антибиотиков, где до сих пор успешно применяется экстракционный метод выделения и очистки антибиотиков, является пенициллин. После предварительной обработки культуральной жидкости и отделения осадка она направляется на экстракцию, которая осуществляется с помощью бутилацетата при рН 2; коэффициент распределения при этих условиях может достигать величины 30. Добавляемая при этом серная кислота доводит рН раствора до 2 и этим самым подавляет степень диссоциации пенициллина в водной фазе, превращая его в недиссоциированную пенициллиновую кислоту, которая легко переходит в органическую фазу. Затем бутилацетатный экстракт обрабатывается слабым раствором щелочи и пенициллин в виде соли снова переходит в водную фазу.

Экстракция повторяется еще раз для более полной очистки и концентрирования антибиотика.

Представителем антибиотиков, которые выделяются и очищаются с помощью переносчиков, являются антибиотики тетрациклиновой группы (тетрациклин, окситетрациклин). Наличие в группе этих антибиотиков одной основной и двух кислых групп позволяет использовать в качестве переносчиков этих соединений вещества основного и кислого характера. В качестве кислых переносчиков можно использовать сульфокислоты, фенолы, жирные кислоты, а в качестве жидких анионитов - четвертичные аммониевые основания с длинной углеводородной цепью (С₁₀ - С₃₀).

Схематически химические реакции при этом можно представить следующим образом:

R • СОО^-Na⁺ + окситетрациклин + ↔ РСОО • окситетрациклин⁺ + Nа⁺.

R • N ??? ⁺Hal^- + окситетрациклин ^- ↔ RN ??? окситетрациклин + Hal^-.

Проведенные исследования (С.И. Каплан и др., 1962) говорят о том, что максимальная степень экстракции (95-97%) достигается при применении 5% цетазола в растворителе, взятом в количестве 15% от объема нативного раствора при рН водной фазы 9,5-10,2. Весьма существенным фактором, определяющим процесс извлечения антибиотика, является длительность контактирования двух жидких фаз. Исследования тех же авторов показали, что при оптимальном значении рН равновесие в системе достигается уже в течение первой минуты перемешивания. Важным моментом является последующая реэкстракция окситетрациклина из органической фазы. Использование для этой цели соляной, фосфорной, лимонной кислот хотя и позволяло получать растворы с концентрацией антибиотика 40 000—50 000 ЕД/мл, но эти растворы имеют интенсивную темную окраску. Реэкстракция окситетрациклина 4-5% раствором щавелевой кислоты позволяет получить растворы с концентрацией антибиотика 35 000-45 000 ЕД/ мл со светлой окраской реэкстракта. Вероятно, это явление можно объяснить различной степенью диссоциации окрашенных примесей и свойством щавелевой кислоты взаимодействовать с ними.

Аппаратура экстракции антибиотиков. Современное производство антибиотиков развивается в условиях усилившегося внедрения нового прогрессивного технологического метода выделения - очистки - ионообменного. В связи с этим в аппаратурном оформлении экстракционного метода особенно актуален рациональный выбор конструкций аппаратов и режима их работы с применением экономических показателей.

В химической промышленности используется много принципов экстракции и типов аппаратов, пригодных для экстракции антибиотиков. Если в прежние годы выбор экстракторов производился интуитивно, то в последнее десятилетие благодаря работам Пратта, Г.П. Питерских и Е.Р. Валашека, Д.Е. Шкоропада и И.В. Лысковцева выбор экстракторов может быть сделан довольно строго путем рациональной оценки достоинств и недостатков каждого типа экстракторов.

Своеобразие физико-химических свойств антибиотиков - пенициллина, тетрациклина, эритромицина, бацитрацина и их нативных растворов позволяет выбирать лишь исключительно строгие режимы их экстракции.

Описание конструкций экстракторов. Процесс экстракции слагается из двух элементов, проводимых либо в одном, либо в разных аппаратах:

1) эмульгирования одной жидкости в другой и их взаимного движения, при которых происходит экстракция, и

2) разделения жидкостей.

Современные центробежные жидкостные экстракторы непрерывного действия по способу их работы делят на прямоточные и противоточные. В прямоточных экстракторах раствор и экстрагент, подводимые непрерывными потоками, смешиваются в отдельном аппарате смесителе или в смесительном устройстве экстрактора-сепаратора, затем транспортируются к сепаратору или сепараторному барабану экстрактора-сепаратора. В противоточных экстракторах-сепараторах экстрагент и раствор движутся противоточно в роторе аппарата.

При раздельном непрерывном экстрагировании и сепарировании в качестве прямоточных смесителей-экстракторов применяют:

1) аппарат емкостью 10—20 л с мешалкой или центробежный насос;

2) трубчатый экстрактор, известный под названием трубы Питерских, длиной порядка 10 м, в котором создан развитый турбулентный режим движения жидкости;

3) струйный смеситель типа инжектора.

Смеситель с мешалкой наименее эффективен, поскольку, в отличие от двух других экстракторов, длительность пребывания частиц жидкости в нем различна. Кроме того, концентрация антибиотика в растворе из-за работы мешалки выравнивается во всем объеме и не отличается от концентрации удаляемого раствора. Это уменьшает движущую силу процесса (Г.П. Питерских и Е.Р. Валашек). Для разделения полученных эмульсий применяют тарельчатые сепараторы антибиотических жидкостей САЖ-3М (СССР), снабженные сдвоенными центробежными насосами с напором 1 ат. Производительность сепараторов 2,5 м³/час. За рубежом применяют сепараторы PSBS (ГДР), «Де-Лаваль» (Швеция) и др. При меньших объемах производства используют сверхцентрифуги СГС-100.

Сорбционные процессы. Сорбционные методы выделения и очистки антибиотиков находят самое широкое распространение в промышленности. Они обладают целым рядом преимуществ по сравнению с другими методами и поэтому являются исключительно перспективными. Первые сорбционные методы выделения и очистки антибиотиков были основаны на применении молекулярных сорбентов (активированного угля, окиси алюминия и т.д.). Молекулярные сорбенты, такие как активированный уголь, обладают универсальной сорбционной способностью, т.е. одинаково хорошо сорбируют выделяемое вещество и целый ряд других примесей. Исключительно большие возможности синтеза ионообменных сорбентов, сорбентов с различной избирательностью и особенно со специфической избирательностью по отношению к отдельным антибиотикам быстро выдвинули их на первый план.

Молекулярные же сорбенты в настоящее время находят применение на последних стадиях доочистки и удаления пигментных примесей.

Ионообменные сорбенты принадлежат к классу высокомолекулярных соединений, макромолекулы которых имеют сетчатую или пространственную структуру и в большинстве случаев представляют собой аморфные вещества. Отдельные атомы этих гигантских молекул соединены друг с другом ковалентными связями. Такая структура ионообменных сорбентов и связанное с этим отсутствие растворимости в известной степени нарушают общепринятое представление об электролитах и ионообменных процессах между ними. Диссоциация растворимых в воде кислот или оснований вызывает изменение концентрации водородных ионов. Ионообменные сорбенты также содержат кислотные и основные группы, но их погружение в воду не вызывает изменения в ней концентрации водородных ионов.

Катиониты представляют собой особый класс солей и кислот, которые характеризуются многовалентностью и, обладая громоздкой структурой, практически лишены подвижности. Катион, входящий в состав ионита, подвижен, и только сила электростатического притяжения препятствует ему отделяться в растворитель, поэтому вокруг адсорбента создается ионная атмосфера. Катионы в ионной атмосфере неравноценны по силе их электростатического сцепления с анионом адсорбента, поэтому процесс ионного обмена представляет собою многоступенчатую реакцию.

Ионы водорода или гидроксильные группы ионита свободно диффундируют в фазе сорбента. Вся остальная часть этого нерастворимого электролита, отдельные атомы и группы которого соединены между собою ковалентными связями, лишены подвижности, представляя собой гигантский анион (в случае катионита) или катион (в случае анионита). Таким образом, процесс ионного обмена можно рассматривать как взаимодействие двух электролитов, один из которых (сорбент) содержит практически неподвижный анионный (или катионный) комплекс. Процесс ионного обмена слагается из диффузии ионов растворенного электролита к поверхности зерна сорбента, диффузии ионов растворенного электролита внутрь сорбента, вытеснения подвижного иона из сорбента и диффузии вытесненного подвижного иона из фазы сорбента в раствор.

Классификация сорбентов. Иониты в зависимости от наличия в них ионогенных групп можно разделить на два класса: 1) ионообменные сорбенты, содержащие в своей структуре кислотные группы - катиониты (нерастворимые кислоты); 2) ионообменные сорбенты, содержащие в своей структуре основные группы - аниониты (нерастворимые основания). Разграничение ионитов на кислоты и основания не исключает возможности существования ионитов амфолитов, ионогенные группы которых могут вести себя как кислоты или как основания, в зависимости от рН среды. Существуют также иониты, содержащие одновременно кислотные и основные группы. Все применяемые для сорбции антибиотиков материалы могут быть отнесены к одному из следующих классов: к молекулярным сорбентам, минеральным ионитам или к ионообменным смолам. Среди последних наибольшее значение имеют карбоксильные смолы и сульфокатиониты, а также аниониты различной степени основности.

Самыми распространенными молекулярными сорбентами, применяемыми в производстве антибиотиков, являются активированный уголь и окись алюминия.

Полимерные смоляные сорбенты могут быть синтезированы на основе процессов полимеризации или поликонденсации. Первые из них обычно обладают большей механической прочностью. Тем не менее ряд полимерных сорбентов, полученных путем поликонденсации, также с успехом применяются как в лабораторной практике, так и в промышленности.

Основные требования, предъявляемые к ионитам. Обычно качество ионитов отражают условной оценкой сорбционных свойств ионита (полная емкость сорбента, емкость сорбента при различных рН среды, скорость установления сорбционного равновесия, объем десорбирующего раствора и полнота десорбции); физических свойств ионита в определенных условиях (набухаемость и прочность зерен, теплостойкость и химическая стойкость и т.д.). Весьма желательно, чтобы ионит, применяемый для извлечения ценных ионов из раствора или для очистки того или иного вещества, обладал максимальной емкостью. Для выполнения этого условия необходимо, чтобы в синтезируемом сорбенте содержалось возможно большее число ионогенных групп на единицу веса, полностью ионизированных в данных конкретных условиях сорбции. Следует при этом помнить, что ионизация оксифенильных групп становится заметной при рН выше 9, ионизация карбоксильных групп при рН выше 5, сульфогруппы полностью ионизированы в кислой среде, амино- и иминогруппы вступают в реакцию ионного обмена в кислой среде, четвертичные аммониевые основания проявляют свойства ионообменного сорбента в нейтральных и даже слабощелочных средах. Иониты, применяемые для хроматографического анализа, должны содержать однотипные кислотные или основные группы. В этом случае легко достигнуть четкого разделения смеси соответствующих антибиотиков или других биологически активных веществ.

При выборе ионитов необходимо также учитывать относительную прочность связи подвижных ионов с ионитом с тем, чтобы десорбция их осуществлялась столь же легко, как и сорбция. Чем больше энергия ионной связи между подвижными и неподвижными ионами сорбента, тем труднее сместить равновесие в период десорбции.

Для набухающих ионитов большое значение приобретает степень набухания его в сорбируемых растворах. С увеличением набухаемости возрастает доступность ионогенных групп, что в свою очередь увеличивает емкость сорбента и скорость установления сорбционного равновесия. С величиной набухаемости тесно связана прочность зерен сорбента. С повышением набухаемости она уменьшается. В условиях резкого изменения степени набухания внутренние напряжения, возникающие в зернах, вызывают их разрушение. Механическую прочность ионита D определяют как отношение объема ионита после отсева пыли V₂ кобъему до встряхивания (в %)

D=V₂ / V₁ * 100

Аппаратура ионообменной сорбции антибиотиков. Аппаратура для сорбционных ионообменных процессов, несомненно, более проста по устройству по сравнению с экстракционной и доступнее по стоимости.

Конструкция ионообменного фильтра, называемого также колонной, для сорбции в динамических условиях должна обеспечивать:

1) постоянное нахождение смолы под слоем раствора;

2) минимальный унос мелких зерен смолы с уходящим фильтратом;

3) минимальную слеживаемость слоя смолы;

4) отсутствие мертвых пространств в сорбенте;

5) незначительное разбавление водой обрабатываемых растворов.

Конструкция, размеры колонн и гидродинамический режим ее работы зависят от механических свойств смолы, ее сорбционной емкости и стоимости. Иониты, применяемые для умягчения и обессоливания воды, например сульфоугли, - это обычно твердые частицы, устойчивые к истиранию, создающие низкое сопротивление потоку жидкости в насадке. Высокая прочность смолы позволяет применить в качестве фильтров обычные емкостные аппараты с эллиптическими крышками и днищем, снабженные поддерживающими устройствами, распределителями и сифонами. Такие фильтры благодаря малой емкости смолы и большой производительности имеют диаметр и высоту слоя смолы порядка 1,5 м. Вода в эти фильтры подается сверху, снизу же - лишь для периодического взрыхления слоя ионита после регенерации.

Для целей деминерализации элюата стрептомицина и других антибиотиков применяют ионообменные фильтры аналогичной конструкции (рис. 20), хотя и меньшего размера, поскольку применяемые для этой цели недорогие смолы, например СБС-1 и ЭДЭ-10, обладают такими же хорошими механическими свойствами.

Для сорбции антибиотиков применяются более дорогостоящие ионообменные смолы, например катиониты КБ-4П-2, КБ-2. Они являются слабосшитыми крупнопористыми ионообменными смолами, обладающими сравнительно небольшой механической прочностью. В набухшем состоянии они, находясь в толстом слое, деформируются под действием силы тяжести и давления нисходящего потока раствора. При этом порозность насадки становится значительно меньше порозности шарообразных недеформируемых частиц (равной 0,4), вследствие чего увеличивается гидравлическое сопротивление для потока раствора и уменьшается площадь контакта зерен смолы с раствором. В связи с этим отечественные предприятия в последние годы перешли к использованию восходящего потока раствора. Раствор подается с линейными скоростями (отнесенными к полному сечению аппарата), немного большими критической, при которой сопротивление слоя становится равным погруженному весу слоя, и зерна переходят во взвешенное состояние. Сорбция в таком псевдоожиженном слое протекает быстрее, увеличивается сорбционная емкость смолы и чистота элюатов.

Критическая скорость нативного раствора для слоя сферических частиц одинакового диаметра определяется по уравнению, дающему погрешность ±25%:

Re _кр = 0,0007 * Аr.

Для полидисперсного слоя вычисляется эквивалентный диаметр зерен. Критическая скорость имеет порядок десятых долей мм/сек. Для предупреждения уноса мелких частиц смолы применяется конструкция фильтра в виде колонны с диаметром 0,4—0,7 м, с расширенной открытой верхней частью, изготовленной из органического стекла. В верхней части колонны скорость раствора уменьшается до величин значительно меньших критической. Унесенная потоком смола улавливается в желобах и возвращается в рабочую часть колонны.

Восходящий поток применяется также при регенерации, когда переход смолы в другую форму, например из водородной формы катионитов в натриевую, сопровождается набуханием смолы и увеличением ее объема раза в два. При подаче раствора сверху такое набухание смолы может разрушить колонну. Восходящий поток полезен также при промывке и взрыхлении слоя смолы. Десорбция антибиотиков, сопровождаемая сжатием смолы, производится нисходящим потоком для увеличения концентрации элюата.

Любой ионитовый фильтр имеет дренажный или опорный слой, нижний и верхний распределитель и устройство (сифон) для поддержания уровня раствора на 0,1—0,15 м выше уровня смолы. Дренажный слой служит для поддержания слоя смолы. Для фильтров с диаметром более 1,5 ж он состоит из слоя гравия, антрацита или другого инертного материала. При меньшем диаметре фильтров используют пористые пластинки или конические колпачки из пластмассы со щелями, имеющими поперечник, равный мелкой фракции зерен смолы, укрепленные в дырчатом ложном днище. Фильтрующую ткань используют реже. Такой дренажный слой служит и распределителем. Распределитель в виде дырчатой трубы, установленный непосредственно над слоем смолы (с учетом набухания) служит для равномерного распределения потока жидкости по сечению фильтра. Неравномерное распределение сильно ухудшает эффективность сорбционного процесса, ведет к возникновению мертвых зон, не омываемых растворов.

Ионообменные фильтры изготовляют обычно из углеродистой стали. Для защиты от коррозии, вызываемой растворами кислот и щелочей, применяется гуммирование или стеклянная футеровка корпуса аппарата и трубопроводов. Такая защита эффективна благодаря отсутствию органических растворителей и повышенных температур растворов. Колонны с диаметром меньше 0,3 м целесообразно изготовить из винипласта, органического или обычного стекла. Прозрачные корпуса колонн очень удобны в работе. Трубопроводы из винипласта имеют недостаточную прочность, поэтому при длительной работе их следует избегать.

Ионообменная аппаратура и технология развиваются по пути ускорения процесса сорбции, автоматизации приготовления растворов для регенерации, автоматизации контроля концентрации раствора, вытекающего из колонны, перевода процесса ионного обмена на непрерывный.

Кристаллизация.Процесс кристаллизации в производстве антибиотиков, как правило, является завершающим этапом и поэтому требует тщательного исследования.

Качество выпускаемого препарата в целом зависит от того, каким образом прошло выделение и химическая очистка его из культуральной жидкости, и, в частности, зависит от правильного соблюдения условий кристаллизации на завершающей стадии.

В настоящее время требования к качеству выпускаемых препаратов повышаются, и это заставляет еще глубже вникать в процессы кристаллизации и искать пути и возможности их использования для получения препаратов в готовом виде. Твердые тела могут быть кристаллическими и аморфными; кристаллическое состояние отличается от аморфного расположением молекул, атомов или ионов в определенном и строгом порядке. Рентгеновский анализ показал, что многие вещества, которые когда-то считались аморфными, имеют правильное расположение молекул, но термин «кристаллический» чаще всего применяется для обозначения высокой степени внутренней упорядоченности, приводящей к образованию определенных наружных граней кристалла. В газах и жидкостях движение молекул свободно и беспорядочно, поэтому физические свойства этих веществ одинаковы по всем направлениям, большинство же кристаллов обладает различными механическими, электрическими и магнитными свойствами в разных направлениях.

Различные вещества могут при кристаллизации давать почти одинаковые кристаллические формы, такие вещества называются изоморфными. Изоморфные вещества часто аналогичны по химическому составу и имеют одинаковые химические формулы. Вещества, способные кристаллизоваться в различные, но химически идентичные формы, называются полиморфными.

Основным условием процесса кристаллизации является получение пересыщенного раствора; находящийся в равновесии с твердой фазой считается насыщенным этой твердой фазой. Из насыщенного раствора сравнительно легко можно получить раствор, содержащий больший процент растворенной твердой фазы. Такой раствор называется пересыщенным. Основные пути получения пересыщенных растворов, а следовательно, и пути создания условий кристаллизации представлены на рис. 21.

Если раствор, представленный точкой А на рис. 21, охлаждается без потери растворителя (линия АВС), то самопроизвольной кристаллизации не произойдет до тех пор, пока не будут достигнуты условия, представленные точкой С. В этой точке кристаллизация может происходить спонтанно, либо ее можно вызвать затравкой, перемешиванием или при помощи механического удара. Для начала кристаллизации может потребоваться дальнейшее охлаждение до некоторой точки D, особенно если вещество обладает хорошей растворимостью. Несмотря на то, что склонность к кристаллизации увеличивается после того, как пройдена лабильная зона, все же иногда кристаллизация не происходит из-за увеличения вязкости раствора и перехода в стеклообразное состояние. Пересыщение раствора может достигаться при удалении из него некоторого количества растворителя испарением. Линия АВ'С' (см. рис. 28) представляет данный процесс, осуществляемый при постоянной температуре. Переход через кривую пересыщения в лабильную зону происходит редко, так как поверхность, от которой идет испарение, обычно в большей степени пересыщена, чем основная масса раствора. Кристаллы, образующиеся на этой поверхности, в конце концов попадают в раствор и затравляют его, прежде чем в основной массе раствора достигаются условия, представленные точкой С'.

На практике чаще всего применяют сочетание охлаждения и испарения. Такой процесс на рис. 21 представлен линией АВ"С".

Кристаллизация и растворение. Обычно процессы кристаллизации и растворения считают равновеликими и взаимносвязанными, и если бы они были по природе диффузионными, то тогда скорость кристаллизации должна равняться скорости растворения при данной температуре и при одинаковых движущих силах, т.е. при одинаковых отклонениях от равновесных насыщенных состояний; все грани кристалла должны расти и растворяться с одинаковой скоростью. Такие условия редко достигаются на практике. Кристаллы обычно растворяются быстрее, чем растут, и различные грани обычно растут или растворяются с различными скоростями, хотя это не всегда наблюдается. Некоторые авторы считают, что кристаллы растворяются быстрее, так как открытые твердые поверхности неодинаковы в каждом случае. Когда кристалл растет, грани его плоские, а когда он растворяется, грани его обычно испещрены ямками, что приводит к увеличению площади контакта между твердой и жидкой фазами. Растворимость кристаллов зависит от их размеров. Растворимость весьма малых кристаллов значительно повышается, и при слишком малых размерах кристаллов мелкие кристаллы будут исчезать из системы, а крупные расти (рис. 22). Это явление вызывает некоторые затруднения в начальной фазе кристаллизации. Первые кристаллы (зародыши) не могут образовываться из-за весьма малых размеров, имеют высокую растворимость. Величина кристаллов зависит от поверхностного натяжения раствора, которое может изменяться в зависимости от содержания присутствующих примесей. Чем больше поверхностное натяжение, тем сильнее его действие в направлении уменьшения общей межфазной поверхности на границе твердое вещество - жидкость. Это условие ведет к образованию кристаллов больших размеров, так как их удельная поверхность (на единицу веса) меньше удельной поверхности мелких кристаллов.

Следует заметить, что крупные кристаллы не могут обладать большой чистотой, вследствие агломерации содержат включения маточного раствора, в то время как мелкие кристаллы отличаются однородностью, но большая поверхность затрудняет их промывку.

Рост кристаллов. Как только в пересыщенной или переохлажденной системе образовались устойчивые зародыши, т.е. частицы больше критического размера, они начинают расти, превращаясь в кристаллы видимого размера. Рост кристаллов зависит от очень многих причин. Остановимся на некоторых из них.

Кривые образования зародышей кристаллизации напоминают по форме кривую, показанную на рис. 23. Целый ряд таких кривых для многих систем был получен Таmmаnn. Для всех изученных систем было установлено, что оптимальная температура зарождения центров кристаллизации была гораздо ниже той, которая требовалась для максимального роста кристаллов. При температуре ниже оптимальной вязкость увеличивалась до такой величины, которая препятствовала кристаллизации, в то время как выше оптимальной температуры зарождению центров кристаллизации препятствует интенсивное молекулярное движение жидкости.

Влияние перемешивания. Скорость роста кристаллов при данной температуре в постоянных условиях пересыщения может значительно изменяться при перемешивании жидкости или вращении кристалла относительно жидкости. Скорость роста значительно увеличивается на первых стадиях, но вскоре достигаются такие условия, когда дальнейшее перемешивание не оказывает никакого влияния (рис. 24). Из целого ряда подобных исследований был сделан вывод, что диффузия не является единственным и наиболее важным фактором, который следует рассматривать при изучении процесса кристаллизации. Следует также отметить, что в кристаллизаторе, в котором кристаллы поддерживаются во взвешенном состоянии путем перемешивания, большие кристаллы будут расти быстрее, чем маленькие, так как для первых окажутся благоприятными более высокие относительные скорости реакции между твердым веществом и раствором.

Форма кристаллов. Форма кристаллов зависит от очень многих факторов: например, свойства растворителя, рН раствора, наличия примесей, степени пересыщения или переохлаждения, скорости охлаждения, температуры кристаллизации, интенсивности перемешивания и т. д. Быстрое охлаждение раствора часто вызывает предпочтительный рост кристалла в одном направлении, что приводит к образованию иголок.

Наиболее частым случаем, вероятно, следует считать изменение формы кристалла в присутствии примесей в кристаллизирующемся растворе. Изменение формы под влиянием примесей представляет собой, в сущности, поверхностное явление: молекулы примесей или ионы притягиваются к различным граням кристалла и поглощаются на поверхности физически или химически. Это явление уменьшает площадь, пригодную для зарождения центров кристаллизации на поверхности для осаждения растворенного вещества, и рост на той грани замедляется.

Кристаллизация тетрациклинов. Наличие в молекуле антибиотиков тетрациклиновой группы 2 кислых и одной основной группировок делает возможным получение их в виде основания, соли какой-либо кислоты, а способность к комплексообразованию с тяжелыми металлами позволяет осаждать их даже из нативных растворов в виде кальциевых солей. Растворимость этих соединений в воде различна и находится в зависимости от рН водной фазы. Кривые растворимости тетрациклина и окситетрациклина представлены на рис. 25 и 26. Из этих кривых следует, что наименьшую растворимость тетрациклин и окситетрациклин имеют при значениях рН от 4,0 до 7,0. Это свойство антибиотиков тетрациклиновой группы позволяет их осаждать из водных растворов в виде нерастворимых кристаллических соединений. Например, осаждение основания окситетрациклина производят следующим образом. Реэкстракт с предыдущей стадии обрабатывают активированным углем в количестве 1% для удаления остатков экстрагента и пигментных веществ. Уголь отделяют, а к прозрачному фильтрату при перемешивании добавляют 10% раствор едкого натра до получения устойчивого значения рН водной фазы 4,2-4,5. Выпавший кристаллический осадок основания окситетрациклина отфильтровывают от маточника, промывают водой и высушивают в вакууме при 50°.

Высокая гидрофильность хлоргидрата окситетрациклина препятствует выделению его из водных растворов даже больших концентраций. Поэтому для получения кристаллического хлоргидрата окситетрациклина необходимо применять органический растворитель, в частности метиловый спирт.

Из литературных данных известно, что растворимость основания окситетрациклина в метаноле при 20° составляет 7500 ЕД/мл. Известно также, что растворимость основания окситетрациклина в метаноле возрастает в присутствии хлористого кальция. Вероятно, это повышение растворимости основания окситетрациклина в присутствии хлористого кальция можно объяснить способностью антибиотиков тетрациклиновой группы к образованию комплексных соединений с тяжелыми металлами (типа хелатов). Химически это можно представить следующим образом:

Отмечено, что растворимость основания окситетрациклина в метиловом спирте сильно возрастает с увеличением концентрации хлористого кальция. Однако с повышением концентрации окситетрациклина возрастает вязкость раствора, вследствие чего уменьшается скорость его фильтрации и ухудшаются условия кристаллизации. С другой стороны, растворимость гидрохлорида окситетрациклина в кислом метаноле уменьшается с повышением концентрации хлористого кальция. Сопоставление этих данных привело к выводу, что оптимальным условием для получения кристаллического гидрохлорида окситетрациклина является концентрация основания 100000-120000 ЕД/мл в 7-9% растворе хлористого кальция в метаноле. При подкислении такого раствора соляной кислотой происходит быстрая кристаллизация гидрохлорида, растворимость которого в метанольном растворе данного состава минимальна.

Процесс кристаллизации осуществляется следующим образом. Техническое основание окситетрациклина растворяют в 8% метанольном растворе хлористого кальция до получения указанной выше концентрации. К раствору, обработанному активированным углем, при 3-5° прибавляют концентрированную соляную кислоту. Смесь перемешивают в течение 30 мин при этой же температуре, после чего выпавший кристаллический осадок гидрохлорида окситетрациклина отфильтровывают и на фильтре промывают охлажденным метанолом. Осадок сушат в вакууме при 35-38° и получают гидрохлорид окситетрациклина в виде кристаллов лимонно-желтого цвета с активностью 900 ЕД/мг. Аналогичным образом протекает и осуществляется процесс кристаллизации двух представителей антибиотиков тетрациклиновой группы (тетрациклина, хлортетрациклина) с небольшими деталями и изменениями в каждом частном случае.

Следует указать также, что процесс кристаллизации как в случае получения основания, так и в случае получения гидрохлорида окситетрациклина является процессом кристаллизации с химической реакцией.

Кристаллизация пенициллина. Исключительно высокая гидрофильность калиевой и натриевой солей пенициллина не позволяет проводить кристаллизацию их из водных растворов. Кристаллизация калиевой соли пенициллина осуществляется из бутилацетатного экстракта добавлением насыщенного водного раствора ацетата калия. При этом пенициллин, находясь в бутилацетате в виде пенициллиновой кислоты, реагирует с ацетатом калия; в результате химической реакции образуется калиевая соль, которая вследствие малой растворимости в бутилацетате выпадет в осадок. В данном случае кристаллизация протекает с химической реакцией. Выпавшие кристаллы промываются бутанолом для удаления ацетата калия и высушиваются. Натриевая соль пенициллина кристаллизуется методом азеотропной отгонки растворителя. В вакуум-выпарной аппарат к водному раствору пенициллина добавляется бутанол, который с водой образует азеотропную смесь, состоящую из 68 частей бутанола и 32 частей воды. Отгонка азеотропной смеси бутанола с водой производится при 20° и остаточном давлении 10 мм рт. ст., при полном удалении воды из кубового остатка, при охлаждении кристаллизуется Nа-соль пенициллина, которая затем также промывается бутанолом и высушивается.

СУШКА АНТИБИОТИКОВ

Вследствие нестабильности антибиотиков даже в слабо увлажненном состоянии их выпускают в хорошо высушенном состоянии - с остаточной влажностью 0,5-2,0%. В зависимости от агрегатного состояния антибиотика в конце очистки и его стабильности при повышении температуры применяют четыре метода сушки:

1) осажденные в виде кристаллов антибиотики, имеющие сравнительно высокую стабильность (например, тетрациклиновые), подвергаются сушке при атмосферном давлении и температуре до 90° С в камерных или пневматических сушилках;

2) осажденные малостабильные антибиотики (пенициллины) высушиваются в вакуумных сушилках при техническом вакууме и температуре около 40° С - шкафах, сушилках-венулет и др.

Антибиотики, полученные при выделении-очистке в виде концентрата, т.е. 5-15% водного раствора (стрептомицин, антибиотики группы неомицина), весьма нестабильные в растворенном состоянии, подвергаются сушке двумя методами, исключающими инактивацию и ухудшение качества препаратов;

3) медленная сушка (в течение нескольких часов) при отрицательной температуре путем сублимации воды из замороженного раствора под средним или глубоким вакуумом; эту сушку называют молекулярной;

4) скоростная сушка (в течение долей секунды) при высоких температурах порядка 130° в виде аэрозоля, образованного из раствора в токе горячего воздуха; эту сушку называют распылительной.

Молекулярная сушка. Метод сублимационной сушки впервые был открыт и запатентован в 1921 г. советским инженером Г. И. Лаппа-Старженецким. Метод заключается в том, что влажный материал или раствор (бактериальная масса, сыворотка крови, раствор антибиотика, фруктовый сок, фрукты, мясо, рыба), замороженные до температуры минус 20-40° С сушатся в вакууме с остаточным давлением около 0,01 мм рт. ст., путем возгонки воды из кристаллов льда.

При этом благодаря вакууму средняя длина свободного пробега молекул воды в порах высушиваемого материала (≈ 5 мм) значительно больше поперечника капиллярных пор (10^-4 - 10^-2 мм) замороженного материала, по которым удаляются пары воды. В этих условиях молекулы воды движутся в порах в виде молекулярных пучков (эффузия). Поэтому сублимационный метод сушки, по предложению А. В. Лыкова, назван молекулярной сушкой.

Технология молекулярной сушки заключается в следующем. Раствор антибиотика, чтобы не допустить его вспенивания в сублимационной камере и выброса в вакуумную систему, предварительно замораживают в камерах обычных холодильных установок до температуры -40° С. Перед замораживанием раствор стерилизуют фильтрацией и разливают во флаконы с помощью полуавтоматического дозатора по 3-5 мл в зависимости от клинической дозы антибиотика. Чем быстрее происходит замораживание, тем более мелкокристаллической и более гомогенной по концентрации антибиотика становится структура образующегося льда и тем быстрее идет последующая сушка благодаря более развитой поверхности сублимации.

Удаление влаги в период сублимации происходит с постоянной скоростью и при сохранении формы замороженного материала или раствора. Поскольку сушка происходит с поверхности тела, то, чем мельче дозировка, тем быстрее заканчивается сушка. Оптимальный режим сутки соответствует такой температуре и вакууму, при которых скорость сублимации наибольшая. Это достигается сушкой при постоянной температуре, немного меньшей температуры плавления продукта - криогидратной точки. Плавление продукта не допустимо, так как вспенивание раствора вызывает выброс раствора из флакона или частичный вынос его на стенки флакона. Такие «вспененные флаконы» выбраковываются при контроле качества сушки. В период сублимации (5-8 ч) удаляется около 80% влаги при температуре замороженного продукта минус 35-40° С и остаточном давлении 10-30 мм рт. ст. В конце периода сублимации температура внутренних слоев материала повышается до 0° С, и начинается период испарения остаточной влаги. В этот период материал постепенно нагревается до температуры окружающей среды (температуры теплоносителя), а скорость сушки постепенно уменьшается до нуля.

Принципиальная схема молекулярной сушки антибиотиков изображена на рис. 27. Стерильные растворы антибиотиков сушатся в открытых флаконах, помещенных в кассеты и прикрытых тканью Кассеты размещают на нескольких лодках прямоугольного или цилиндрического шкафа - сублиматора 1. В полые полки шкафа, после создания в системе вакуума, подают вначале холодную, а затем подогретую воду с целью подвода теплоты, необходимой для сублимации. В конце сушки температура воды повышается до 80° С. Вакуум в шкафу создается двумя ступенями насосов. Форвакуумный (или газобалластный) по конструкции ратационно-масляный насос 4, включаемый в начале сушки, создает остаточное давление в несколько мм рт. ст. Затем пароструйный диффузионный насос снижает остаточное давление до 10-50 мк. Для уменьшения нагрузки на насос и защиты его от конденсата водяного пара в схеме предусмотрен скребковый или, при больших мощностях установки, трубчатый конденсатор. В скребковом конденсаторе (2) на цилиндрической поверхности (а), охлаждаемой хладоагентом до температур, более низких, чем в сублиматоре, конденсируются и замораживаются пары воды, образуя слой льда. Скребком (б) лед непрерывно снимается в льдоприемник (в), откуда он периодически удаляется.

Распылительная сушка. Сушка распылением является одним из наиболее современных и перспективных методов обезвоживания лекарственных растворов термолабильной природы и пищевых продуктов (молока, яиц). В принципе метод сушки заключается в том, что высушиваемый раствор распыляется с помощью форсунок, струи сжатого воздуха или быстро вращающегося диска до частиц размером 5-25 мк в токе протекающего через сушильную камеру нагретого до температуры порядка 160° С воздуха. Величина поверхности частиц порядка 0,5 млн. м² на 1 м³ раствора обеспечивает сушку в течение долей секунды. Высушенный продукт в виде порошка отделяется от отработанного теплоносителя в специальных пылеотделителях.

Киносъемка процесса сушки одиночных капель раствора стрептомицина, проведенная О.А. Кремневым и соавт. (1963), позволила выявить пять этапов сушки капель коллоидных растворов: а) прогрев капли; б) сушку с постоянной скоростью при температуре, равной температуре мокрого термометра (около 40° С); в) образование при влажности капли 200-250% на ее поверхности корки из сухого стрептомицина, препятствующей выходу пара, и повышение температуры капли до температуры кипения (≈ 105^о С); г) сушку капли с постоянной скоростью при температуре кипения; д) сушку с падающей скоростью, приближающейся к температуре окружающей среды.

Такой характер кинетики сушки капель привел авторов к выводу о целесообразности разделения процесса обезвоживания высоковлажных растворов антибиотиков на два этапа с целью интенсификации и удешевления процесса:

1. Испарение от начальной влажности, равной 1600-2000%, до влажности коркообразования. Поскольку на этом этапе капля имеет низшую температуру, длительность ее пребывания в камере, можно выбирать произвольно. Теплоноситель целесообразно использовать в максимальной степени, т.е. удалять его с температурой на 3-5° С выше температуры раствора, а относительную влажность доводить до 90%. Скорость теплоносителя по сечению камеры для интенсификации процесса можно брать в 3-8 раз больше, чем в сушильной камере, а размеры камеры делать в 1,5-2 раза меньше размера факела распыленного материала.

2. Сушка от влажности коркообразования (200-250%) до конечной влажности 1,5-2% в течение минимального временя, поскольку испарение термолабильного раствора происходит при температуре его кипения. Это достигается применением очень сухого воздуха (конечная относительная влажность 4-6%) и малым расходом высококонцентрированного раствора. Такие условия позволяют также увеличить скорость теплоносителя по сравнению с одноступенчатой сушилкой. Отработанный теплоноситель со ступени сушки с температурой 100-105° С подается на испарительную ступень и полностью используется.

Применение такого двухступенчатого испарительно-сушильного метода обезвоживания стрептомицина позволило при внедрении на Киевском заводе медицинских препаратов по сравнению с одноступенчатой распылительной сушилкой датской фирмы «Niro atomizer» увеличить коэффициент использования тепла теплоносителя с 25 до 75%, повысить выход антибиотика (с учетом потерь на вакуум-выпарке, необходимой при одноступенчатом режиме) с 85 до 93% и снизить себестоимость процесса обезвоживания стрептомицина с 0,98 до 0,34 руб./кг стрептомицина (О.А. Кремнев и соавт., 1963).

Аппаратурное оформление двухступенчатой сушки проследим по принципиальной схеме (рис. 28). Воздух всасывается из атмосферы через тканевой фильтр грубой очистки (1) вентилятором (2) и нагнетается через фильтр Петрянова (3), паровой калорифер (4) и электрокалориферы (5-6) в испарительную ступень (8) емкостью 7 м³. Воздух с температурой 165°С подается в камеру через газораспределительное устройство 7. Стерильный раствор стрептомицина подается на диск, вращающийся со скоростью 18 000 об/мин. Поток воздуха, проходя между потолком камеры и радиальным факелом распыляемого раствора, предупреждает оседание раствора на потолке камеры. Затем воздух поворачивает вниз. Испарение раствора уменьшает его объем в четыре раза. Раствор с влажностью 250-300% отделяется на 98-99% от воздуха в мокром циклоне 9. Воздух выбрасывается в атмосферу, а раствор немедленно распыляется на диске сушильной камеры (12) емкостью 17 м³. Подача теплоносителя в сушильную камеру производится из аналогичной системы стерилизации и нагрева атмосферного воздуха. Порошок антибиотика отделяется от отработанного воздуха в циклоне (13) и выгружается в герметичное устройство (14) для стерильной фасовки антибиотика в контейнеры. Отработанный воздух, содержащий около 7% порошка антибиотика, направляется в испарительную камеру, где, благодаря малой влажности, используется как вторичный сушильный агент.

Сушильные камеры изготовляются из полированной изнутри камеры нержавеющей стали и имеют форму цилиндра с конусным днищем.

Производительность сушилки 200 л/час испаренной влаги. Система автоматических приборов регулирует температуру теплоносителя на входе в камеры и расход раствора.

Сравнение молекулярной и распылительной сушки. С экономической точки зрения оба метода в настоящее время приблизительно равноценны. Молекулярная сушка требует в 2,7 раза больше производственной площади и в 2,1 раза больший расход электроэнергии. Трудовые затраты также выше. Вместе с тем выход антибиотиков при молекулярной сушке (97-98%) выше, чем при распылительной сушке (92-94%). Если же учесть потери при фасовке порошка антибиотиков, то снижение выхода ниже 90%, наблюдающееся в практической работе предприятий, сводит на нет экономические преимущества распылительного метода. При более тщательной отработке режима недавно освоенной двухступенчатой распылительной сушилки и устранения конструктивных недостатков, ее экономические показатели станут несомненно выше показателей молекулярной сушки.

Однако молекулярная сушка имеет преимущества в более важном, чем экономический, показателе для антибиотиков медицинского парентерального применения - качестве препаратов. Сушка при отрицательной температуре под вакуумом обеспечивает гарантию сохранения качества - растворимости, бесцветности, апирогенности, отсутствию опалесценции растворов и пр. Отсутствие последующей фасовки обеспечивает сохранение стерильности.

При распылительной сушке 7% антибиотика, возвращаемые со второй ступени на первую, сушатся повторно. Этот и некоторые другие технические особенности процесса (например, полидисперсность распыла) снижают качество продукта. По мере освоения распылительной сушки качество сухого продукта будет повышаться.

В производстве антибиотиков перспективны оба рассмотренных метода сушки растворов антибиотиков.