ПРОМЫШЛЕННЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ АНТИБИОТИКОВ

Большое значение для получения разнообразных модификаций уже известных антибиотических веществ, обладающих более ценными свойствами по сравнению с исходными препаратами, имеет так называемый полусинтетический способ производства антибиотиков. Этой проблеме стали уделять заметное внимание с начала 60-х годов.

В основе полусинтетического способа получения антибиотиков лежит следующий принцип. В результате биосинтеза получают исходные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин, тетрациклины, рифамицин), которые затем подвергаются химической модификации. В ряде случаев основным исходным полуфабрикатом служит не вся молекула антибиотика, а лишь ее основное ядро. Так, при получении полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов используют соответственно 6-аминопенициллановую кислоту и 7-аминоцефалоспорановую и 7-аминодезацетоксицефалоспорановую кислоты, которые подвергаются затем химическому воздействию.

Получение 6-аминопенициллановой кислоты. 6-Аминопенициллановую кислоту (6-АПК) получают тремя способами: 1) в результате развития продуцента пенициллина в среде, не содержащей предшественника; 2) химической обработкой (гидролизом) бензилпенициллина и 3) ферментативным гидролизом бензилпенициллина.

На возможность получения 6-АПК в результате изменения условий культивирования продуцента пенициллина впервые указал Като в 1953 г. Бетчел и др. в 1959 г. установили, что пенициллинообразующие штаммы гриба способны при развитии в среде, не содержащей предшественника, образовывать 6-АПК. Однако практического, тем более промышленного значения такое получение 6-аминопенициллановой кислоты не имеет. Связано это с тем, что, во-первых, при развитии продуцента пенициллина в средах без предшественника образуется относительно небольшое количество 6-АПК. Во-вторых, довольно трудно выделять из культуральной, жидкости эту кислоту и очищать ее от сопутствующих веществ.

Более эффективным способом получения 6-АПК является химический метод, в основе которого лежит обработка бензилпенициллина пятихлористым фосфором с получением легкогидролизуемого соединения, из последнего затем и получают 6-АПК. В данном случае выход 6-АПК составляет до 95%.

Наиболее рациональным способом получения 6-аминопенициллановой кислоты следует назвать ферментативный гидролиз молекулы пенициллина.

Фермент пенициллинацилаза осуществляет гидролиз молекулы бензилпенициллина с образованием 6-АПК и фенилуксусной кислоты:

6-Аминопенициллановая кислота практически лишена антибиотической активности.

Пенициллинацилазу способны образовывать различные виды микроорганизмов, в том числе и грибы, продуцирующие пенициллин. Фермент, образуемый бактериями и проактиномицетами, осуществляет гидролиз бензилпенициллина более быстро, чем другие типы пенициллинов.

В настоящее время получение 6-аминопенициллановой кислоты проводят с помощью иммобилизованной пенициллинацилазы, что обеспечивает большой выход продукта и его высокую степень чистоты.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ

Антибиотические вещества находят применение в различных отраслях народного хозяйства, в научных исследованиях. Они широко используются в медицине, в сельском хозяйстве, в пищевой и консервной промышленности, как специфические ингибиторы в биологических исследованиях.

Антибиотики в медицине. Открытие антибиотиков вызвало переворот в медицине. Многие антибиотические вещества оказались незаменимыми лечебными препаратами. Они нашли широкое применение при лечении многих инфекционных заболеваний, которые ранее считались неизлечимыми или сопровождались высоким летальным исходом. К числу таких заболеваний необходимо отнести некоторые формы туберкулеза и, прежде всего туберкулез менингитный, который до применения антибиотиков вызывал 100%-ный летальный исход, чуму, азиатскую холеру, брюшной тиф, бруцеллез, пневмонию, различные септические процессы и др.

Некоторые антибиотики способны подавлять развитие злокачественных опухолей и проявлять активность в отношении ряда вирусов.

К настоящему времени в медицинской практике нашло применение около ста антибиотиков. Поиски новых антибиотических веществ, получение ценных полусинтетических препаратов антибиотиков расширяют возможность их практического применения в медицине.

Антибиотики в сельском хозяйстве. Наряду с медицинским использованием антибиотики находят широкое применение в сельском хозяйстве. Прежде всего, антибиотики используются в качестве препаратов в ветеринарии для лечения различных заболеваний сельскохозяйственных животных. В этом случае они, как и в медицине, оказались весьма эффективными средствами.

Антибиотические вещества находят все возрастающее применение в борьбе с фитопатогенными организмами - возбудителями заболеваний растений, наносящими ощутимый урон сельскохозяйственному производству.

При выборе антибиотиков, используемых в растениеводстве, необходимо руководствоваться следующими основными требованиями к препарату:

1) антибиотик должен обладать специфической биологической активностью к возбудителю заболевания растений;

2) он должен легко проникать в ткани растений и проявлять внутри них биологическую активность;

3) лечебные дозы антибиотика должны быть безвредными для растения;

4) антибиотик, находясь на поверхности и внутри тканей растения, должен относительно длительное время проявлять биологическую активность, но должен также легко и быстро инактивироваться, попадая в почву.

Одним из самых главных требований к антибиотикам, используемым в сельском хозяйстве, должно быть то, чтобы эти препараты не применялись в медицинской практике. Это принципиальное условие обеспечивает снижение уровня появления резистентных форм микроорганизмов, патогенных для человека.

Для борьбы с фитопатогенными организмами могут применяться различные антибиотики.

Гризеофульвин - образуется плесневыми грибами из рода Penicillum (P. urticae, P. nigricans, P. rustrichi). Строение антибиотика см. с. .

Гризеофульвин применяют против фитопатогенных грибов и, прежде всего грибов, относящихся к роду Botrytis. Он активен в отношении возбудителя ржавчины, мучнистой росы, килы капусты.

Трихотецин - продуцируется плесневым грибом Trichothecium roseum (см. с. ).

Антибиотик подавляет развитие ряда фитопатогенных грибов, в том числе Botrytis cinerea, Helmintosporium. Попадая в почву, трихотецин инактивируется ферментом трихотециназой, образуемой почвенными грибами из рода Fusarium, Aspergillus, Penicillum.

Касугамицин, продуцируемый Streptomyces kasugaensis, имеет следующее строение:

Активен против грибного заболевания риса пирикуляриоза, широко распространенного в Японии. Заболевание вызывается грибом Pericularia oryzae.

Полиоксины - антибиотики, относящиеся к своеобразным соединениям пептидил-пиримидин-нуклеозидам, обладают противогрибковой активностью. Образуются культурой Streptomyces cacaoi и имеют следующее строение:

Антибиотики подавляют рост фитопатогенных грибов из рода Alternaria, Cochliobalus, Pirularia.

Валидамицин А, образуемый Streptomyces hygroscopicus var. limoneus, обладает биологической активностью против фитопатогенного гриба Rizoctonia solani - возбудителя заболевания риса. Известна суммарная формула валидамицина A: C₂₀H₃₅NO₁₃∙H₂O. Антибиотик легко разлагается почвенными микроорганизмами.

Тетранастин - антибиотическое вещество актиномицетного происхождения. Его продуцентом является Streptomyces aureus. Обладает специфической активностью против паразитарных паучков и клещей плодовых деревьев.

Гербицидины А и В, синтезируемые Streptomyces saganoensis, подавляют развитие возбудителя заболевания риса, вызываемое Xanthomonas oryzae.

Гербицидин А задерживает прорастание семян риса и китайской капусты, обладает избирательной гербицидной активностью против двудольных растений.

Гербицидины А и В по химическому строению и биологической активности близки к тойокамицину, образуемому культурой Str. toyocaensis.

Антибиотики в пищевой и консервной промышленности. При борьбе с микроорганизмами, вызывающими порчу продуктов питания, наряду с физическими и химическими методами применяются и антибиотики. Однако для этих целей не могут быть использованы антибиотики, применяемые в медицине. Это правило введено в нашей стране и ряде других государств и связано оно с предупреждением процесса возникновения и распространения устойчивых к антибиотикам форм микробов.

Среди антибиотиков, применяемых в пищевой и консервной промышленности, можно назвать субтилин, низин и некоторые другие.

Субтилин образуется культурой Bacillus subtilis и представляет собой полипептид. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и кислотоустойчивых бацилл.

Применяя субтилин при консервировании овощей, можно значительно смягчить их термическую обработку, что имеет большое значение для сохранения витаминов, вкусовых качеств и консистенции продукта.

Низин - высокомолекулярный пептид, а может быть даже низкомолекулярный белок, образуемый Streptococcus lactis.

Низин не используется в медицинской практике. Его применяют при консервировании томатов, зеленого горошка, цветной капусты и других продуктов. Хорошие результаты получены при сохранении сыров.

Антибиотик подавляет развитие ряда термофильных спорообразующих бактерий, не токсичен для человека.

Применение антибиотиков в растениеводстве, пищевой и консервной промышленности должно происходить под постоянным и строгим контролем специалистов и соответствующих компетентных органов.