Сигнальная фаза апоптоза. Рецептор-зависимый сигнальный путь

ЛЕКЦИЯ 7. ТОРМОЖЕНИЕ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ. АПОПТОЗ

Содержание

1. Сигнальная фаза апоптоза. Рецептор-зависимый сигнальный путь

2. Сигнальная фаза апоптоза. Митохондриальный сигнальный путь

3. Эффекторная фаза апоптоза

4. Деградационная фаза апоптоза

Апопто́з (др.-греч. ἀπόπτωσις — опадание листьев) — регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1—3 часа.

Функцииапоптоза:

1. Уничтожение дефектных (повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток

2. Участие в процессах дифференциации и морфогенеза

3. Участие в поддержании клеточного гомеостаза

4. Обеспечение развития и функционирования иммунной системы.

Исследования программируемой клеточной смерти ведутся с конца 1960-х годов. Термин «апоптоз» был впервые употреблён в 1972 году в работе британских учёных — Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Одними из первых к изучению генетики и молекулярных механизмов апоптоза приступили С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц, все трое в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии. В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти в медицине при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.

Фазы апоптоза:

1. Сигнальная фаза

Рецептор-зависимый сигнальный путь

Митохондриальный сигнальный путь

2. Эффекторная фаза: Каспазный каскад

3. Деградационная фаза

Сигнальная фаза апоптоза. Рецептор-зависимый сигнальный путь

Факторы, инициирующие апоптоз:апоптоз возникаетв результате гипоксии, гипероксии, некротического поражения химическими или физическими агентами, перекрёстного связывания соответствующих рецепторов, нарушения сигналов клеточного цикла, удаления факторов роста и метаболизма.

Выделяются два основных пути передачи сигнала апоптоза:рецептор-зависимый (внешний) сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный (собственный) путь.

Механизм сигнальной фазы апоптоза:

Процесс апоптоза начинается с взаимодействия специфических внеклеточных лигандовс рецепторами клеточной гибели, экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Сигналы к апоптозу лимфоцитов – Лиганды: Глюкокортикоиды, Фактор некроза опухолей (TNF - Факторы некроза опухоли, или семейство ФНО), FAS-лиганд (sFASL), TRAIL трансмембранный белок, CD30 (Ki-1), CD40L, Цитокин TWEAK

Рецепторы, воспринимающие сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству TNF-рецепторов (англ. tumornecrosisfactorreceptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей»).Рецепторами смерти являются CD95 (также известный как Fas или APO-1) и TNFR1 (также называемый p55 или CD120a). К дополнительным относятся CARI, DR3 (англ. deathreceptor 3 — «рецептор смерти 3»), DR4 и DR5.Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. deathdomain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза.

Участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерамилигандов.Тримерылигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора). Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами).

Для рецептора CD95(Fas/APO-1) адаптером является FADD (от англ. Fas-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»). Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является TRADD (от англ. TNFR1-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора»).

Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз. Данные агрегаты именуются апоптосомами,апоптознымишаперонами или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducingsignalingcomplex — «сигнальный комплекс, индуцирующий смерть»).

Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. deathdomain — «домен смерти») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effectordomain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен CARD (от англ. caspaseactivationandrecruitmentdomain — «домен активации и рекрутированиякаспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2.

Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10.Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторныхкаспаз.Эффекторныекаспазы участвуют в разрушении клеточных структур. Разрушается цитоскелеа, происходит фрагментация ДНК и нарушение функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, однако мембрана ее остается интактной, но повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие окруженные мембраной фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

Схема передачи сигналов апоптоза при посредстве рецепторов смерти CD95, TNFR1 и DR3