Проявления токсического действия

Основными проявлениями поражения почек токсикантами являются:

- появление крови в моче (гематурия) вследствие повреждения стенки капилляров клубочков;

- появление белка в моче более 0,5 г в суточной пробе (протеинурия). Протеинурия может быть гломерулярного происхождения, при этом в моче обнаруживаются преимущественно высокомолекулярные белки (более 40000), и канальцевого - в моче обнаруживаются преимущественно низкомолекулярные белки (менее 40000). Гломерулярная протеинурия указывает на разрушение клубочкового барьера кровь-моча; канальцевая - на повреждение проксимальных отделов почечных канальцев;

- уменьшение количества отделяемой мочи - менее 600 мл в сутки (олигурия);

- повышение в плазме крови содержания азотсодержащих низкомолекулярных веществ, таких как мочевина, креатинин, ₂-микроглобулины и т.д. (азотемия);

- общий отёк, что в отсутствии сердечной недостаточности или цирроза печени указывает на резкое снижение содержания белка в крови (гипоальбуминемия);

- гипертензия, развивающаяся вследствие гломерулосклероза.

Эти проявления комбинируются в определенные синдромы. Основными синдромами, развивающимися в результате острых или хронических интоксикаций являются:

- острая почечная недостаточность, характеризующаяся острым угнетением функций почек с азотемией и, часто, олигурией;

- хроническая почечная недостаточность - перманентное нарушение функций почек с азотемией, ацидозом, анемией, гипертензией и рядом других нарушений;

- тубулоинтерстициальный нефрит (острый или хронический) с различными признаками канальцевых дисфункций (протеинурия канальцевого типа, ацидоз мочи, потеря солей, снижение удельного веса мочи и т.д.);

- нефротический синдром, характеризующийся тяжелой протеинурией (более 3,5 г белка в суточной моче), гипопротеинемией, отёками, гиперлипидемией, гиперлипидурией. Нефротический синдром может быть следствием гломерулонефритов различных типов;

- быстропрогрессирующий гломерулонефрит, проявляющийся гематурией и олигурией, приводящий к почечной недостаточности в течение нескольких недель.

Вещества, вызывающие формирование отдельных видов нефропатии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Отравления, сопровождающиеся токсической нефропатией

Краткая характеристика отдельных нефротоксикантов

Нефротоксиканты чрезвычайно широко используются в быту и на производстве. Так, органические растворители являются компонентами многочисленных лаков, красок, клеев, чистящих средств, пестицидов и т.д. Широкое применение в повседневной деятельности находят тяжёлые металлы и их соединения. Пути поступления веществ в организм также различны: ингаляционный, чрезкожный, алиментарный. В условиях производства наиболее частыми являются ингаляционные интоксикации. Растворители нередко действуют и через кожу. Для остальной части населения наиболее характерным путём поступления нефротоксикантов в организм является алиментарный, с зараженным продовольствием, напитками.

Металлы

Многие тяжелые металлы являются выраженными нефротоксикантами, поражение которыми даже в малых дозах приводит к появлению глюкозурии, аминоацидурии, полиурии. При тяжелых отравлениях металлами формируются некротические изменения в почках, развиваются анурия, протеинурия, возможен смертельный исход. В эксперименте, при введении в организм животных малых доз металлов, не вызывающих клинику поражения, их высокая концентрация определяется в лизосомах почечных клеток. Это связывание металлов лизосомами может быть следствием лизосомального эндоцитоза метал-протеидных комплексов, аутофагии поврежденных металлами органелл (например, митохондрий), связывания металлов липопротеидами мембран лизосом. При введении высоких доз токсикантов металлы определяются и в других органеллах клеток.

Свинец

В недалёком прошлом свинец являлся частой причиной острых и хронических нефропатий. В литературе описаны многочисленные случаи некроза канальцевого эпителия вследствие случайного или преднамеренного приёма больших доз солей свинца. Случаи хронической почечной недостаточности регистрировались у лиц, принимавших алкоголь, хранившийся в сосудах, содержавших свинец, у рабочих, постоянно контактирующих со свинец-содержащими веществами, у взрослых, в детстве перенесших острую интоксикацию свинцовыми красителями и т.д. В настоящее время случаи поражения свинцом регистрируются значительно реже.

Хроническая свинцовая нефропатия проявляется прогрессивным тубулоинтерстициальным нефритом, который характеризуется отсутствием протеинурии и альбуминурии на начальном этапе формирования патологии и обнаруживающим себя при исследовании скорости гломерулярной фильтрации. Накопление свинца в ткани почек, особенно в клетках эпителия проксимального отдела канальцев, сопровождается на ранних стадиях заболевания повреждением митохондрий клеток и нарушением абсорбционных функций клеток. Позже в ядрах этих клеток появляются включения, образованные комплексами свинца с кислыми протеинами. Эти внутриядерные тельца, как правило, исчезают по мере прогрессирования патологии. Патологии почек при свинцовой интоксикации часто сопутствуют гипохромная анемия, гипертензия, нейропатии.

С помощью хелатирующих агентов (ЭДТА или димеркаптосукцината) удаётся мобилизовать кумулируемый в тканях свинец и ускорить тем самым его выведение из организма. Содержание свинца в моче пациента более 800 мкг в суточной пробе после внутривенного введения ЭДТА в дозе 0,5 грамм указывает на высокое содержание металла в тканях организма.

Кадмий

Хроническая интоксикация кадмием нередко сопровождается развитием прогрессирующего тубулоинтерстициального нефрита.

Поражения людей, как правило, является следствием потребления контаминированной пищи или, в производственных условиях, ингаляции пыли, содержащей кадмий. Эпидемиологические исследования среди лиц, профессионально контактирующих с кадмием, позволили выявить высокую частоту почечной патологии. Описаны случаи хронической интоксикации людей, проживающих в регионах с высоким содержанием элемента в воде и почве. Так, в Японии, среди женщин, употребляющих в пищу рис, произрастающий на почвах с высоким содержанием кадмия, отмечается заболевание (Итаи-итаи), которое проявляется анемией, разрушением костной ткани, нарушением функций почек (поражение эпителия проксимальных канальцев). Заболевание начинается с выделения с мочой специфических низкомолекулярных белков, таких как ₂-микроглобулины или ретинол-связывающий протеин, а также кадмия, главным образом, в виде комплекса с белком металлотионенином. Связывание кадмия металлотионеином по-видимому позволяет защитить некоторые органы от поражения. В тоже время именно в форме такого комплекса вещество захватывается почками и депонируется в органе (период полувыведения кадмия из организма человека составляет 10 - 20 лет).

У лиц с начальными формами поражения почек концентрация кадмия в моче обычно составляет более 10 мкг на 1 г выделяющегося с мочой креатинина.

При острых интоксикациях кадмием достаточно эффективным средством выведения вещества из организма является ЭДТА-Са,Na. При хронической интоксикации мобилизовать элемент с помощью имеющихся в распоряжении врача комплексообразователей пока не удаётся.

Механизм токсического действия металла окончательно не установлен. По-видимому, он заключается во взаимодействии металла с карбокси-, амино-, SH-руппами белковых молекул, нарушении функций структурных белков и энзимов. Показано также, что, Сd во многом следует метаболическим путям Zn⁺² и Сa⁺². Например, захватывается клетками с помощью механизмов, предназначенных для захвата Zn. Полагают, что на молекулярном уровне механизм токсического действия Сd также может быть обусловлен его способностью замещать Zn и другие двухвалентные ионы в биологических системах. Дефицит цинка модифицирует характер распределения Сd и существенно потенцирует его токсичность.

Ртуть

Острая интоксикация некоторыми неорганическими и органическими соединениями ртути сопровождается развитием некроза эпителия проксимального отдела почечных канальцев и почечной недостаточности. Хорошо известно, что приём ртутных мочегонных в малых дозах сопровождается связыванием Hg²⁺ с ферментами клеточных мембран, содержащими сульфгидрильные группы в молекуле и участвующими в реабсорбции натрия, угнетая их активность. Введение препаратов в неоправданно высоких дозах может привести к острому гломерулонефриту с характерной протеинурией и нефротическим синдромом.

Действуя в умеренных дозах, пары и соли ртути могут вызвать различные субклинические формы нарушения функций почек, сопровождающиеся протеинурией, экскрецией с мочой некоторых низкомолекулярных энзимов. У лиц с тяжёлой профессиональной интоксикацией ртутью, как правило, регистрируется хронический гломерулонефрит.

Содержание в моче ртути более 50 мкг на 1 г креатинина, как правило, свидетельствует о поражении почек.

Для ускорения выведения вещества из организма используют различные хелатирующие агенты. Наиболее часто применяют димеркапрол, Д-пенициламин, димеркаптосукцинат.

Мышьяк

Некроз канальцевого эпителия почек - частое осложнения острого отравления соединениями трехвалентного и пятивалентного мышьяка. Для ускорения выведения мышьяка из организма с успехом применяют хелатирующие агенты из группы дитиолов (2,3-димеркаптопропанол, унитиол и т.д.).

Отравления арсином (AsH₃) приводит к вторичному поражению почек гемоглобином, выделяющимся в плазму крови, вследствие массивного гемолиза. Острая почечная недостаточность, развивающаяся при этом, является основной причиной гибели отравленных. Применение комплексообразователей при интоксикации этим веществом нецелесообразно.

Технические жидкости

Целый ряд технических жидкостей, и среди них прежде всего органические растворители, широко используемые в быту и на производстве, являются потенциальными нефротоксикантами. В зависимости от дозы вещества развиваются легкие, сопровождающиеся умеренной протеинурией, средней степени тяжести и тяжелые, протекающие в форме острого канальцевого некроза формы поражения почек.

Нередко поражение почек развиваются у токсикоманов, ингалирующих, с целью получения удовольствия, клеи, красители, содержащие в качестве растворителя толуол. Формирующийся в данном случае симптомокомплекс напоминает синдром Фанкони (глюкозурия, протеинурия, ацидоз и т.д.).

Субхронические и хронические интоксикации углеводородами (бензины) могут стать причиной гломерулонефритов с характерным синдромом Goodpasture (быстро прогрессирующий гломерулонефрит, сопровождающийся периодическими лёгочными кровотечениями и наличием в крови антител к гломерулярной мембране).

В зависимости от типа растворителя в патологический процесс помимо почек часто вовлекаются и другие органы, главным образом печень, кровь, нервная система.

Этиленгликоль

Этиленгликоль - двухатомный спирт (СН₂ОН-СН₂ОН) - входит в состав различных рецептур антифризов и тормозных жидкостей. Отравления веществом возможны только при приеме его внутрь (в качестве суррогата алкоголя) и приводит к острому поражению почек. Абсолютно смертельная доза для человека - 90 - 100 мл.

Вещество быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Наибольшее количество накапливается в печени и почках, где ксенобиотик подвергается биологическому окислению с образованием гликолатов, глиоксалатов, оксалатов, которые, в основном, и инициируют развитие токсического процесса. Период полуэлиминации вещества составляет около 3 часов. В течение 6 часов после приема 100 мл спирта в организме образуется около 70 мл токсических веществ. Сам этиленгликоль и продукты его метаболизма выделяются из организма медленно и определяются в крови около суток.

Действуя целой молекулой этиленгликоль проявляет свойства типичного неэлектролита, оказывая седативно-гипнотическое действие (см. "Нейротоксичность"). Образующиеся в процессе метаболизма альдегиды и органические кислоты (в частности щавелевая кислота) вызывают метаболический ацидоз (в тяжелых случаях - рН крови менее 6,9), угнетение тканевого дыхания, образование в тканях кристаллов нерастворимого в воде оксалата кальция и гипокальциемию. Эти явления лежат в основе поражения внутренних органов особенно чувствительных к изменению свойств внутренней среды и дефициту энергии - ЦНС и почек.

Признаки поражения почек, как правило, развиваются на 2 - 3 сутки интоксикации (вслед за периодом мозговых явлений). В крайне тяжелых случаях отмечается олигурия; в моче определяются эритроциты, белок, кристаллы щавелевокислого кальция. На 8 - 14 сутки при явлениях уремии пострадавшие могут погибнуть. У погибших при вскрытии отмечаются значительные изменения в почках: дегенерация эпителия извитых канальцев, мелкие кровоизлияния в паренхиму органа. В почечной ткани при микроскопии видны кристаллы оксалатов, механически травмирующие орган.

Комплексная терапия отравления среди прочих мероприятий предусматривает раннее введение пострадавшим этилового спирта из расчета до 1г/кг (через рот или внутривенно) с последующим повторным введением вещества в течение 3 - 4 суток. Этим обеспечивается конкурентное угнетение процесса биотрансформации этиленгликоля. В эксперименте, с целью лечения поражения, испытан ингибитор алкогольдегидрогеназы 4-метилпирозол.