Анатомо-физиологияческие особенности печени

Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.

Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие терминальную (центральную) вену, обозначаются как центролобулярная или периферическая зона (111 зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса базируется на микрофизиологических особенностях органа.

1 зона - основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса, наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1 зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса. Центролобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном, синтезируются жиры и депонируется гликоген.

Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).

Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов

Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов: цитотоксические и холестатические. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом. Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии носят смешанный характер.

Стеатоз

Стеатоз, или жировое перерождение печени, - это состояние, характеризующееся избыточным накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа. Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме - липопротеинов (липопротеины низкой плотности - ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:

- нарушение синтеза белка в клетках печени;

- нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);

- повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;

- угнетение синтеза фосфолипидов;

- нарушение процессов -окисления жирных кислот в митохондриях;

- нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и фосфолипидов.

Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.

Некроз

Некроз - это дегенеративный процесс, приводящий к клеточной гибели. Некротические изменения, развивающиеся под действием токсикантов, могут затрагивать лишь отдельные участки печени (фокальный некроз) либо всю массу органа (тотальный некроз). Гибель клеток сопровождается повреждением плазматических мембран; ей предшествует ряд морфологических изменений гепатоцитов: отек цитоплазмы, дилятация цитоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывом крист, деградация полисом, разрушение органел и ядра клетки, стеатоз.

Биохимические изменения, предшествующие гибели клетки включают: инициацию свободно-радикальных процессов, связывание токсикантов или их метаболитов с белками, нуклеиновыми кислотами и ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушение пластических и биоэнергетических процессов, резкое повышение содержания в клетке свободного кальция.

Полагают, что фатальным, необратимым этапом развития гепатоцеллюлярного некроза является нарушение гомеостаза внутриклеточного Са⁺². Повышение концентрации кальция в цитоплазме клетки вторично приводит к повреждению клеточных мембран и органел (митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом), денатурации структурных протеинов, инактивации энзимов. Интимный механизм, приводящий к нарушению клеточного метаболизма Са⁺² до конца неясен (см. раздел "Механизмы цитотоксичности").

Гибель клеток может являться следствием реализации регулируемых биологических механизмов (контролируемая клеточная смерть - апоптоз) - физиологического "противовеса" процессу непрерывного клеточного деления. Хотя апоптоз - нормальный процесс, он может быть существенно усилен при действии ряда экзогенных факторов, таких как, оксидативный стресс, аноксия, ионизирующее излучение, токсиканты.

Имеются морфологические критерии (световая и электронная микроскопия), позволяющие отличить некроз от апоптоза. Однако в действии токсикантов, как правило, практически не возможно четко определить какой из процессов, некроз или активированный апоптоз лежит в основе гибели клетки. По большей части, при интоксикациях, прослеживаются признаки обоих процессов.

Угнетение апоптоза может приводить к накоплению в органе постоянно размножающихся клеток. Например, клональная экспансия малигнизировавшихся клеток и последующий рост опухоли, могут быть следствием угнетения апоптоза.

Наиболее изученными токсикантами, вызывающими стеатоз и некроз гепатоцитов, являются четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксины, диметилнитрозамин, пуромицин, алкалоиды пирролизидинового ряда, бериллий.

Холестаз

Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усилением проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что в свою очередь сопровождается развитием желтухи.

Среди веществ, вызывающих холестаз - известные лекарстывенные препараты: тиоридазин, амитриптилин, диазепам, эстрадиол, сулфаниламиды, а также промышленные токсиканты: 4,4-диаминодифенилметан, анилин и др.

Фиброз (цирроз)

Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи, разрушающие нормальную структуру органа, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления не ясен. Наиболее часто цирроз развивается при алкоголизме и хронической интоксикации галогенированными углеводородами (CCl₄, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).

Канцерогенез

Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен (см. раздел "Химический канцерогенез"). Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая структурные повреждения молекул ДНК. Перечень гепатоканцерогенов представлен в таблице 2.

Таблица 2. Гепатоканцерогены

А. Гепатоканцерогены человека

Б. Гепатоканцерогены животных