Условия воздействия гепатотоксикантов.

Вещества, обладающие свойствами гепатотоксикантов, могут действовать на человека, как в быту, так и в производственных условиях. В быту наиболее частыми причинами интоксикации являются средства бытовой химии (хлорированные углеводороды, соли меди, желтый фосфор), растительные яды (микотоксины), обычные лекарственные средства, передозировка которых, либо повышенная чувствительность, могут привести к поражению органа (ацетаминофен, салицилаты и т.д.). Отравление ядовитыми грибами всё ещё частая причина острых токсических поражений печени. Афлатоксины, заражая пищевые продукты, могут вызывать как острые гепатопатии, так и провоцировать развитие неоплазмы. Особенно высокой гепатотоксичностью обладают яды, содержащиеся в бледной поганке (аманитин и фаллоидин). Пищевое отравление этим грибом, как правило, заканчивается летальным исходом вследствие острой печеночной недостаточности. Среди алкалоидов, содержащихся в пищевых продуктах, наибольшей гепатотоксичностью обладают вещества из группы пирролизидина.

Целый ряд широко используемых инсектицидов из группы хлорированных ароматических углеводородов в высоких дозах вызывают поражение печени. Патология может развиться вследствие приёма пищи контаминированной инсектицидами, случайной или преднамеренной бытовой интоксикации. Описаны случаи поражения печени ДДТ (пострадавший принял 6г вещества), паракватом (принято около 20г вещества). Интоксикации закончились летальным исходом. На вскрытии выявлены центролобулярный некроз печени, деструкция внутрипеченочных желчных ходов, холестаз. Некоторые вещества упомянутой группы (ДДТ) после воздействия длительно сохраняются в организме, вызывая вялотекущую патологию.

Наиболее частыми причинами острых гепатопатий в производственных условиях являются интоксикации дисульфидом углерода (CS₂), хлороформом, трихлорэтаном, дихлорэтаном, толуолом, другими органическими растворителями. В целом следует отметить, что благодаря деятельности контролирующих служб, количество острых производственных гепатопатий неуклонно уменьшается.

В ходе обследования типографских рабочих, имевших длительный контакт с толуолом, у большой группы лиц выявлена патология печени, проявлявшаяся явлениями умеренного стеатоза и повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови. Длительное действие смесей растворителей может стать причиной поражения печени в производственных условиях. У обследованных рабочих, контактирующих с красителями, лаками и другими изделиями, в состав которых входят органические растворители (смесь ароматических и алифатических углеводородов - уайт спирит, ксилол, петролейный эфир, толуол, метилэтилкетон), выявлялось умеренное повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови. При выборочной биопсии обнаружены явления умеренного стеатоза, очаги некротических изменений, расширение портальных ходов, фиброз.

Факторы, влияющие на гепатотоксичность

Различные факторы влияют на гепатотоксичность, главным образом, модифицируя способность печени метаболизировать ксенобиотики. Результат этой модификации определяется двумя обстоятельствами. Во-первых, образуются ли в ходе биопревращения ксенобиотика токсичные продукты. Во-вторых, усиливает или угнетает рассматриваемый фактор интенсивность метаболизма. В частности индукторы микросомальных ферментов, активируя цитохром-Р450-зависимые оксидазы (и другие оксидазы смешанной функции), могут способствовать усиленному образованию токсичных продуктов биоактивации гепатотоксичных ксенобиотиков. Наиболее известный индуктор, среди постоянно используемых человеком, - этанол. Такими же свойствами обладают производственные и экотоксиканты: 1,1,1-трихлорэтан, синтетические стероиды, полигалогенированные ароматические углеводороды (включая ДДТ), полигалогенированные бифенилы, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, линдан, хлордан и т.д.

Хронический приём алкоголя повышает токсичность четырёххлористого углерода, трихлорэтилена, метиленхлорида, винилхлоида, ксилола, стирола, сероуглерода, магния, ртути, ряда других веществ как у человека, так и у экспериментальных животных. Однако одновременное назначение этанола в высоких дозах и трихлорэтилена или метиленхлорида сопровождается снижением их токсичности. Это обусловлено тем, что ферментные системы, метаболизируя метанол, выключаются из процесса биотрансформации токсикантов, в ходе которой происходит образование их токсичных метаболитов. Одновременное назначение этанола с ксилолом, стиролом, толуолом повышает содержание последних в крови. Некоторые вещества, аналогично дисульфираму, угнетают скорость метаболизма этанола (ингибиторы альдегиддегидрогеназы). В результате в организме накапливается ацетальдегид, вызывающий сильную головную боль, тахикардию, покраснение кожных покровов, иногда коллапс. Алкогольдегидрогеназа угнетается амидами жирных кислот, дитиокарбаматами, карбаматами, цианамидом, нитрогликолями, оксимами, сероуглеродом, диметилформамидом. Технические жидкости вмешиваются в метаболизм, существенно изменяя токсикокинетические и токсикодинамические характеристики друг друга (см. раздел "Коергизм"). Поскольку результаты взаимодействия в значительной мере определяются условиями (соотношением доз, временным фактором), последствия интоксикации смесями веществ в каждом конкретном случае будут различными.

Наряду с химическими, гепатотоксичность модифицируется и другими факторами. К числу таких относятся:

1. Состояние питания: кальций, медь, железо, цинк, магний, - необходимы для реализации функций ОСФ. Их дефицит существенно подавляет активность микросомальных ферментов. Аналогичным образом действует дефицит витаминов (аскорбиновой кислоты, токоферола, витаминов комплекса В), голодание. Диета с низким содержанием белка повышает токсичность многих ксенобиотиков.

2. Возраст: в тканях новорожденных метаболизм ксенобиотиков проходит с меньшей интенсивностью, чем в тканях взрослых. Повышение токсичности многих веществ в пожилом возрасте не связано с интенсивностью метаболизма. Решающую роль здесь играют такие явления, как снижение скорости кровотока, нарушение механизмов экскреции ксенобиотиков и т.д.

3. Генетические факторы: ОСФ и другие энзимы, участвующие в метаболизме чужеродных веществ существуют в нескольких изоформах, их соотношение детерминировано генетически. Отсюда значительные различия в чувствительности индивидов к ксенобиотикам (см. выше).

4. Физическая активность, различные привычки (курение) оказывают влияние на активность ОСФ.

5. Биологический вид: закономерности, выявленные на одном виде экспериментальных животных, далеко не всегда справедливы для человека.

Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов

Токсины бледной поганки

Представители группы Amanita phalloides (бледная поганка) являются причиной более 50% случаев отравления грибами. 95% отравлений заканчивается летальным исходом. Более 40 лет назад Wielands, а позже Faulstich (1978) установили структуру токсинов, ответственных за развитие тяжелого поражения. Ими оказались. по крайней мере, семь гептапептидов (фаллотокисны) и восемь циклических октапептидов (аматоксины) (рисунок 1). Последние относятся к числу наиболее токсичных из известных природных ядов.

Рисунок 1. Строение -аманитина

Аматоксины являются ингибиторами ядерной РНК-полимеразы В. Угнетая активность фермента, токсины нарушают синтез белка в клетках на этапе транскрипции. Это в свою очередь становится причиной многочисленных биохимических нарушений в пораженных клетках (см. выше), прекращения процесса клеточного деления и некроза клеток. Особенно страдают активно делящиеся клетки, подвергающиеся массивному воздействию токсинов. К числу таких, прежде всего, относятся клетки эпителия желудочно-кишечного тракта, печени и в меньшей степени почек. Развивающиеся при интоксикации патологические изменения включают некроз слизистой кишечника, центролобулярный некроз печени по типу "острой желтой атрофии", некроз эпителия проксимальных отделов канальцев почек. Признаки отравления, как правило, развиваются спустя 6 - 24 часа после потребления грибов. В скрытом периоде происходит проникновение токсина в клетки, взаимодействие его с энзимом и блок синтеза информационной РНК.

Первыми симптомами являются тошнота, рвота и профузный холеро-подобный понос, продолжающийся до суток. Если врач обеспечивает поддержание водно-электролитного баланса (введение до 9 литров жидкости в сутки) возможно временное улучшение состояния. Затем появляется желтуха, признаки острой печеночной (а иногда и почечной) недостаточности, развивается кома и смерть на 4 - 7 сутки. В случае несмертельных поражений выздоровление растягивается на три и более недели. Лечение пострадавших симптоматическое. В последнее время показано позитивное влияние на течение интоксикации -липоевой кислоты (тиооктановая кислота).

Дихлорэтан

Дихлорэтан (хлористый этилен, ClCH₂-CH₂Cl) применяется в качестве растворителя лаков, красок и т.д. Это бесцветная, практически не растворяющаяся в воде, достаточно летучая жидкость (температура кипения 83,7⁰) со своеобразным запахом. Пары дихлорэтана (ДХЭ) примерно в 3,5 раза тяжелее воздуха.

Отравление может наступить при поступлении ДХЭ через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и кожные покровы. Картина тяжелой интоксикации развивается при приеме per os 20 мл и более вещества, либо при 30-минутной ингаляции паров дихлорэтана в концентрации 200 г/м³. Предельно допустимое содержание ДХЭ в воздухе - 1 10^-2 г/м³.

Попав во внутренние среды организма, ДХЭ достаточно быстро исчезает из крови, накапливаясь в печени и тканях, богатых липидами. Однако вещество здесь не депонируется и в течение нескольких дней полностью исчезает из организма. В печени, почках, легких и некоторых других органах дихлорэтан подвергается метаболическим превращениям при участии, в основном, цитохром-Р-450-зависимых оксидаз, и глутатион-S-трансфераз. Промежуточные продукты метаболизма вещества обладают высокой реакционной способностью. С их действием на молекулы-мишени и активацией свободно-радикальных процессов связывают механизм действия ДХЭ на паренхиматозные органы (см. выше). Основными конечными метаболитами токсиканта являются тиодиуксусная кислота, тионилдиуксусная кислота, соединение хлоруксусной кислоты с цистеином.

Продолжительность скрытого периода при ингаляционных поражениях составляет 1 - 12 часов. При приеме вещества внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая рвота с примесью крови, признаки наркотического (неэликтролитного) действия вещества (вплоть до комы).

Через 2 - 3 дня появляются симптомы, указывающие на повреждение печени и почек: желтуха, в крови повышенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче - белок, эритроциты, цилиндры.

При исследовании в пораженных гепатоцитах отмечается повреждение клеточных органелл: шероховатого эндоплазматического ретикулума (нарушение синтеза белка), гладкого эндоплазматического ретикулума (нарушение детоксицирующей функции печени), митохондрий (нарушение клеточного дыхания), лизосом (активация процессов аутолиза).

Специфических противоядий ДХЭ нет. Помимо общетерапевтических мероприятий, применяемых при острых интоксикациях вообще, и токсических гепатопатиях в частности, рекомендуют использовать антиоксиданты (ретинилпальмитат - 400000ЕД ежедневно в течение 4 суток; левамизол - 10 - 50 мг/кг; токоферол) и вещества, связывающие промежуточные продукты метаболизма ДХЭ (унитиол - 5 мл 5% раствора 2 - 4 раза в сутки, внутримышечно; ацетилцистеин - 5% раствор, до 400 мл в сутки).