Перикариальная токсическая нейронопатия

Количество токсикантов, вызывающих повреждение перикариона нервных клеток, относительно невелико. К их числу относятся: метилртуть, ртуть, адриамицин, талидомид, алюминий, винкристин, сероуглерод, трихлорэтилен, тетраэтилсвинец (ТЭС) и др. Периферические нейропатии, вызываемые этими веществами, как правило, сопровождаются признаками поражения мозга, а для некоторых токсикантов именно центральное действие является основным (ТЭС).

Метилртуть

Благодаря высокой растворимости в липидах, метилртуть легко проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны. Связь ртути с метильными радикалами достаточно прочна и поэтому значительная часть вещества выводится из организма в неизменённом виде. Поскольку выделение с мочой затруднено, а выводящееся с желчью вещество подвергается частичной реабсорбции в кишечнике, период его полувыведения продолжителен и у человека может достигать 200 суток.

Первые упоминания о массовых отравления метилртутью относятся к 1914 году, когда препарат стали использовать в качестве фунгицида для обработки семенного зерна. Источником метилртути в окружающей среде может стать биотрансформация неорганических соединений ртути биотой. Так, трагедия Минамата была связана с загрязнением неорганической ртутью прибрежных морских вод Японского моря. В результате биопревращений её планктоном образовывалась метилртуть, накопившаяся затем в большом количестве в тканях промысловых рыб. Использование зараженной рыбы в пищу привело к массовому отравлению людей.

Однако самой масштабной была трагедия в Иране, где население использовало в пищу продукты, приготовленные из зерна, обработанного фунгицидом. Число жертв исчислялось тысячами.

Метилртуть вызывает очаговую дегенерацию нейронов гранулярного слоя мозжечка и коры головного мозга, особенно зрительных областей. Первичные сенсорные нейроны также вовлекаются в патологический процесс.

Патология нервной системы, вызываемая метилртутью, изучена в опытах на экспериментальных животных. Установлено, что введение вещества крысам в дозе 7,5 мг/ кг в течение 8 дней приводит к поражению тел нейронов дорзальных ганглиев. При микроскопии уже на вторые сутки выявляется дегрануляция шероховатого эндоплазматического ретикулума в периферических отделах цитоплазмы пораженных нейронов. С увеличением дозы усиливается выраженность выявляемых изменений. К 8 суткам появляются отчетливые признаки дегенерации нейронов. Определяется фрагментоз нервных волокон на всём их протяжении. Поражаются волокна, формирующие как нервные стволы, так и проводящие пути спинного мозга. Причем деструктивные процессы захватывают как задние, так и передние отделы. Выявляемые признаки аксональной дегенерации, в настоящее время, рассматриваются как вторичные проявления нейронопатии. Поражение крупных ганглионарных клеток метилртутью объясняют быстрым накоплением вещества именно в этих нервных структурах, вследствие высокой проницаемости гематоневрального барьера в ганглиях задних корешков спинного мозга.

В опытах на кроликах (7,5 мг/ кг в течение 4 дней), помимо указанных, удаётся выявить изменения со стороны и других структур ЦНС. Так, определяются структурные изменения звёздчатых и корзинчатых клеток молекулярного слоя коры мозжечка, нейронов 2,3,4 слоев теменной и затылочной областей коры головного мозга. Морфологическим субстратом повреждения нервных клеток является дегрануляция и разрушение шероховатого эндоплазматического ретикулума. Характерная особенность нервных клеток ЦНС, чувствительных к метилртути - малые размеры, большой объём ядра клетки. Будучи цитоплазматическим ядом, вещество в большей степени поражает клетки с тонким слоем цитоплазмы

В ходе биохимических исследований удалось показать, что метилртуть - рибосомальный яд. Под влиянием токсиканта нарушается включение меченых аминокислот в структуру синтезируемых нервными клетками белков. Вещество характеризуется высоким сродством к SH-группам. Из 120 рибосомальных сульфгидрильных групп примерно половина имеет функциональное значение для реализации процесса белкового синтеза. Находясь в активном состоянии, эти группы наиболее активно вступают во взаимодействие с токсикантом.

Тетраэтилсвинец

Тетраэтилсвинец (ТЭС) - Pb(C₂H₅)₄ - маслянистая летучая жидкость, практически не растворимая в воде, но хорошо растворяющаяся в жирах и органических растворителях. ТЭС используют, как антидетонатор, добавляемый в составе этиловой жидкости к некоторым сортам бензина. Вещество может проникать в организм ингаляционно и через неповрежденную кожу, а также с продовольствием, контаминированным токсикантом. В течение 3 - 4 суток ТЭС в неизмененном виде обнаруживается в крови и тканях. В результате метаболизма в печени и других тканях ТЭС превращается в триэтилсвинец, с образованием которого и связывают развитие патологии. Триэтилсвинец длительно (до 20 суток) циркулирует в крови, постепенно накапливаясь в печени и ЦНС. Наибольшее количество вещества депонируется в таламусе, гипоталамусе, стриатуме, фронтальных отделах коры больших полушарий мозга - структурах, плотно иннервируемых дофаминергическими нервными окончаниями. В дальнейшем вещество разрушается до неорганического свинца, который частично откладывается в тканях, а частично выводится с мочой и калом.

Контакт ТЭС с покровными тканями, как правило, проходит незамеченным, поскольку вещество не обладает раздражающим или прижигающим действием. Проявления поражения развивается после скрытого периода, который продолжается от нескольких часов до 10 суток. Наиболее ранними признаками поражения являются гипотония, гипотермия, брадикардия, повышенная потливость, саливация, головокружение - проявления повреждений высших центров регуляции вегетативного отдела нервной системы. Постепенно состояние ухудшается, появляются иллюзии (извращение вкуса), галлюцинации - зрительные, слуховые, тактильные (ощущение инородного тела во рту), депрессия, тревожный сон с кошмарными сновидениями. При тяжелых интоксикациях отмечается: расстройства речи, шаткая походка, нистагм, гиперрефлексия, птоз, дрожание век, языка, пальцев рук, парез лицевого нерва, нарушение интеллекта, резкое психомоторное возбуждение, бред. На высоте интоксикации возможна смерть от остановки сердечной деятельности. В благоприятных случаях выздоровление наступает через 2 - 3 месяца, но редко бывает полным. Как правило, явления энцефалопатии отмечаются в течение длительного времени.

Механизм токсического действия ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе токсического процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках мозга, обусловленное ковалентным связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH-группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций. Свинец конкурирует с двухвалентными металлами, такими как Ca²⁺ и Zn²⁺. В итоге угнетается активность большого количества энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнетение окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, снижаются запасы макроэрогов) и т.д. Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС: увеличивается потребление тирозина, усиливается выброс дофамина, нарушается обратный захват нейромедиатора. Это указывает на серьёзное повреждение дофаминэргических медиаторных структур мозга. При тяжелых интоксикациях происходит гибель нервных клеток, что лежит в основе органического синдрома поражения мозга.

Алюминий

Алюминий чрезвычайно широко распространённый элемент. Контакт с ним человека неизбежен. Вместе с тем случаи острой или хронической интоксикации веществом неизвестны. Это связано с неспособностью алюминия проникать через барьеры, образованные кожей, эпителием желудочно-кишечного тракта и легкими.

Однако в особых условиях возможна интоксикация алюминием. Так, в литературе описан случай энцефалопатии, сопровождавшийся повышением содержания алюминия в ткани головного мозга у больного, длительно находившегося на гемодиализе. Для контроля уровня фосфатов в плазме крови использовали алюминий-содержащий гель.

Увеличение содержания алюминия в ткани мозга обнаружено у лиц с болезнью Альцгеймера. Необходимы дальнейшие наблюдения и исследования установления роли алюминия в патологии мозга.

Алюминий вызывает специфические изменения нейрофибрил нейронов. Впервые эффект был установлен при интрацеребральном введении кролику антигена, связанного с адъювантом, содержащим фосфат алюминия. При поражениях изменённые нейроны обнаруживаются практических во всех структурах мозга. При электронной микроскопии в поврежденных нервных клетках регистрируются участки локального просветления цитоплазмы, представляющие собой конгломерат нейрофиламентов. В эксперименте изменения нейронов удаётся воспроизвести и при подкожном введении животному больших доз солей алюминия.

Таллий

Основные источники загрязнения окружающей среды таллием - цементные заводы, теплоэлектростанции (ТЭС), работающие на угле, плавильные комбинаты, по выпуску меди, цинка, кадмия и свинца. Вода может быть заражена таллием близ металлоплавильных производств. В атмосфере таллий может присутствовать в форме металла, а также оксида и сульфата. Основное производство, использующее таллий - выпуск полупроводников и электрических переключательных устройств.

В 1920 г. в Германии соли таллия начали применять в качестве пестицидов. Действующий агент содержал 2% сульфата таллия. Стойкость вещества в окружающей среде и кумуляция в организме млекопитающих сделали его идеальным родентицидом. Именно в качестве пестицида таллий стал причиной отравления человека. В 1965 году использование таллия в качестве пестицида в США было запрещено, однако в других странах мира он продолжает использоваться с этой целью. Таллий также применяют для изготовления оптических линз, красителей, пигментов, фейерверка. Таллий стал важнейшим веществом в производстве сверхпроводников.

В развитых странах основные области потребления таллия - это производство электроники, фотоэлектрических элементов, ламп, сцинтилляционных счетчиков, полупроводников. Вещество также используют, как катализатор в химическом синтезе, в производстве сверхпроводников, искусственных ювелирных изделий.

Новая волна широкого использования таллия в качестве сверхпроводника и катализатора, заставляет внимательно изучать токсичность вещества.

Основной причиной легких отравлений таллием является ингаляция воздуха, содержащего таллий или потребление фруктов, обработанных этим веществом. Поскольку метал обладает выраженными кумулятивными свойствами и абсорбируется через кожу (также как и ЖКТ), необходимо учитывать свойства этого вещества, как потенциального экотоксиканта.

Острые тяжелые отравления таллием, как правило, являются следствием случайного или преднамеренного приема солей металла per os. На производстве возможны также ингаляционные воздействия и действие при попадании на кожу. Всасывание вещества осуществляется быстро (в течение 1 часа) и практически полностью (в опытах на грызунах - до 100%). Соединения таллия в руках неопытного и не проинструктированного человека представляют большую опасность.

После проникновения в кровь таллий распространяется по организму, проникая внутрь клеток. Наибольшее количество металла скапливается в почках (в медулярном слое). Высокое содержание металла определяется в сердечной мышце, печени и волосах. Концентрация таллия в жировой ткани и мозге низкая. В крови металл равномерно распределяется между плазмой, лимфоцитами и эритроцитами. Таллий проникает через плаценту, однако содержание его в тканях плода - незначительно.

Основные пути выделения таллия - через почки и ЖКТ. Период полувыведения из организма человека составляет около 30 суток.

Таллий - сильный нейротоксикант. Как правило, клинические проявления острой интоксикации нарастают медленно в течение нескольких недель и характеризуются развитием острых и подострых эффектов (таблица 26).

Таблица 26. Основные проявления интоксикации таллием

При пероральном отравлении первые симптомы - тошнота и рвота. Затем, в течение последующих 7-14 дней развиваются боли в животе, запоры, ощущение тяжести в желудке, кровотечение.

Неврологические симптомы, как правило, появляются через неделю и характеризуются невритами, преимущественно нижних конечностей. Через 1-3 недели после воздействия болезненность по ходу нервов усиливается, развивается атаксия, тремор. Мышечные рефлексы сохраняются обычно достаточно долго. В процесс вовлекаются краниальные нервы.

Поражение блуждающего нерва сопровождается тахикардией, умеренной гипертензией, парезом кишечника. Нарушения, выявляемые при электрокардиографии, напоминают состояние гипокалиемии.

Психические расстройства проявляются депрессией и психозом.

При тяжелых интоксикациях довольно быстро развиваются галлюцинации, делирий, судороги, кома. Смерть развивается в результате нарушений сердечной деятельности и функций почек.

Выздоровление происходит медленно и растягивается на месяцы.

При хроническом воздействии, как правило, развивается стойкая нейропатия, сопровождающаяся слабостью мышц нижних конечностей, болезненностью по ходу нервов, нарушениями интеллекта, потерей волос. Аллопеция может развиваться спустя месяцы после воздействия таллием. Восстановление растягивается на многие месяцы.

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Известно, что таллий и калий конкурируют за механизмы переноса ионов через биологические мембраны, опосредованные активностью Na-K-АТФазы. Таллий может замещать К⁺ и выступать его конкурентом и в других жизненно-важных процессах.

В настоящее время отсутствуют эффективное лечение отравлений таллием. В опытах на животных известной активностью обладали диэтилдитиокарбамат (дитиокарб) и дифенилтиокарбазон (дитизон). Однако использование этих комплексонов у людей выявили их слабую эффективность.

Рекомендуют сочетанное применение хлористого калия с активированным углем. Калий вытесняет Tl из связи с внутриклеточными рецепторами. Рекомендуют дополнять терапию назначением прусского голубого (ферроцианоферрат калия). Препарат назначают per os в дозе 250 мг/кг в сутки в 50 мл 15% маннитола в два приема (применяли до 10 грамм два раза в день). Прусский голубой не всасывается в ЖКТ. Калий, вытесняет Tl, а последний связывается с ферроцианоферратом и выводится из организма.

Адриамицин

Адриамицин - используется в клинической практике как цитостатик. Вещество известно, как нейротоксикант, селективно повреждающий нейроны ганглиев дорзальных корешков спинного мозга и симпатические нейроны. Вещество связывается с ДНК нейронов, нарушает синтез РНК. Опыты с введением меченного ³Н-лейцина экспериментальным животным показывают существенное замедление процесса его ассимиляции нервными клетками, что указывает на нарушение процессов синтеза белка.

Нейротоксический эффект получен только в эксперименте при одномоментном введении большой дозы препарата. При интоксикации выявляются дегенеративные изменения периферических нервов, дорзальных корешков и дорзальных колонн спинного мозга. При микроскопии определяются деструктивные изменения в телах нейронов, состоящие в смещении ядра клетки, увеличении числа цитоплазматических нейрофиламентов, образовании мембрансвязанных полостей.

Избирательное повреждение нервных клеток симпатических ганглиев дорзальных корешков спинного мозга связано с высокой сосудистой проницаемостью этих регионов нервной системы. Гематоэнцефалический барьер не проницаем для этого вещества.

Винкристин

Винкристин - цитотоксический агент, используемый для лечения лейкемии и других неопластических процессов. Вскоре после введения препарата в клиническую практику была обнаружена его способность вызывать нейронопатии. В эксперименте на лабораторных животных эффект воспроизводится при внутрицеребральном введении вещества. При микроскопическом исследовании в поврежденных нейронах обнаруживаются скопления нейрофиламентов диаметром 9 - 10 нм. Цитотоксическое действие винкристина связывают с его способностью повреждать микротрубочки, формирующиеся в клетке в метафазе митоза. Вещество присоединяется к мономерам, из которых формируются микротрубочки, препятствуя процессу их полимеризации. В нервных клетках, как полагают, также происходит нарушение образования микротрубочек, имеющих важное значение для обеспечения аксонального тока пластических элементов цитоплазмы нейронов.

Однако не исключено, что механизм нейротоксического действия винкристина может быть и иным.