Вещества, нарушающие процессы биоэнергетики в мозге

Острое нарушение энергетического обмена в организме может сопровождаться судорожным синдромом. При тяжелом отравлении цианидами, сульфидами, молниеносной форме интоксикации СО судороги - характерное проявление токсического процесса. Механизмы явления до конца не выяснены. Возможно, судороги являются следствием патологической импульсации в ЦНС, развивающейся в результате перевозбуждения рецепторов glomus caroticum и аортального тела, под влиянием вызванного токсикантами быстрого снижения содержания макроэргов в этих специализированных регуляторных структурах. Возможно, конвульсии - это результат повреждения энергетических процессов непосредственно в нервных клетках и, как следствие, нарушения механизмов регуляции проницаемости возбудимых мембран для ионов, т.е. нервной возбудимости.

Важной, с практической и теоретической точек зрения, группой веществ, вызывающих судороги, путем нарушения энергетики мозга, являются фторорганические соединения.

Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений стал в середине ХХ века необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладоагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т.д. С позиций общей токсикологии особый интерес представляют фторпроизводные карбоновых кислот, их эфиры (метиловый эфир фторуксусной кислоты и др.) и фторированные спирты (фторэтанол и др).

Высокая токсичность некоторых фторорганических соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Эти соединения значительно различаются по токсичности. По данным C. Saunders (1957) решающим фактором, определяющим токсичность веществ, является их способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот (F(CH₂)_nCOOR) ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле (n - нечетное).

Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории -окисления в организме жирных кислот, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной молекулы радикалы ацетата. Если n - четное число, то в результате такого превращения последним метаболитом оказывается относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота (ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная. Понятно, что наиболее токсичным представителем фторкарбоновых кислот является фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота синтезирована Свартом в 1900 году. Позже она была выделена из листьев Южноафриканского растения Dichapetalum cymosum. Несколько листьев этого растения достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить животное.

Фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Токсичность её неодинакова для разных видов. Летальная доза для мышей составляет около 0,6 мг/кг, для овец - 0,7 мг/кг, для лошадей - 1,0 мг/кг, собак - 0,1 мг/кг. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2 - 5 мг/кг массы.

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие. У грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколько минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступал, нормализацию состояния отмечают уже через 20 минут после прекращения судорог.

У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5 - 6 часов. Появляются тошнота, боли в животе, развивается оглушенность, а затем и кома. На высоте интоксикации появляются приступы клонико-тонических судорог. Даже после прекращения приступов пострадавший может оставаться в тяжелом бессознательном состоянии в течение 6 дней. Смерть наступает от остановки дыхания.

В основе механизма токсического действия фторацетата лежит его способность в форме FАцКоА проникать в митохондрии, и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата в цикле - фторцитрат, ковалентно связывается с ферментом (транслоказой) внутренней мембраны митохондрий, участвующим в переносе цитрата через митохондриальную мембрану, нарушая этот процесс. Ко-фактором транслоказы является глютатион, который также связывается с фторцитратом. Известно, что синтез АцКоА идет только при условии трансмембранного тока цитрата. Кроме того, на этапе превращения цитрата в цис-аконитат развивается блок цикла трикарбоновых кислот в результате конкурентного обратимого ингибирования токсикантом фермента аконитатгидратазы. Поскольку цитрат не облегчает течения интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным. В результате такого комплексного действия повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания - нарушается синтез макроэргов.

К числу средств, облегчающих течение острого отравления, относятся этанол, сульфат магния, бензодиазепины, вещества, содержащие SH-группы.