Производные феноксиуксусной кислоты

Основными представителями этой группы веществ являются 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота. Эти широко используемые гербициды получили известность в годы войны США и Вьетнама, поскольку применялись американскими военными для уничтожения лесов и урожаев противника. В результате не только вьетнамцы, но и американские солдаты получили поражение этими веществами. Неблагоприятные последствия, в основном, связывали с ТХДД, содержавшимся в виде примеси в смеси гербицидов (оранжевая жидкость).

В последние годы проведено немало исследований направленных на установление неблагоприятного действия гербицидов. В некоторых работах показана способность веществ повышать риск заболевания лимфомой Ходжкина. Однако этот факт нельзя считать окончательно установленным.

Мониторинг состояния системы крови лиц, работающих в условиях опасных производств

Мониторинг состояния здоровья работающих на опасных производствах должен быть постоянным, а применяемые методы пригодны для осуществления массовых обследований. Многие гематологи полагают, что для этих целей вполне пригоден развернутый анализ крови. Напротив, профпатологи считают этот способ массового обследования работающих не достаточно информативным. В качестве аргументов выдвигаются следующие соображения. Во-первых количественный состав крови изменяется под влиянием большого числа факторов не химической природы. Во-вторых, далеко не всегда выявляется корреляция между степенью изменения количества форменных элементов в крови и дозой токсиканта. Однако, отсутствие нарушений со стороны крови при отравлениях, в частности бензолом, не означает отсутствия нарушений со стороны костного мозга. Вот почему продолжаются поиски простых, но более специфичных и информативных методов обследования людей, контактирующих с потенциально опасными веществами.

В качестве дополнительных методов обследования часто рекомендуют проводить:

- оценку количества хромосомных аберраций в клетка периферической крови (в случаях бессимптомного течения интоксикации бензолом, количество хромосомных аберраций существенно не увеличивается);

- изучение распределения эритроцитов по их размерам, чувствительный тест, позволяющий выявить макро- и микроцитоз (развивающиеся например в следствии химически обусловленного дефицита фолиевой кислоты, при хроническом алкоголизме и т.д.)

Во всех случаях нарушений со стороны периферической крови у лиц, контактирующих с гематотоксикантами необходимо проводить углубленное обследование.

ГЛАВА 7.5. НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ

Нейротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического, энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах. Нейротоксичность может быть проявлением прямого, и опосредованного повреждением других органов и систем, действия токсикантов на нервную систему. Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Вещества, для которых порог чувствительности собственно нервной системы (отдельных её гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсорных функции нервной системы, памяти, мышления, эмоций, поведения, условно относят к нейротоксикантам, даже если не известны механизмы их токсического действия. Например, интоксикация свинцом у детей приводит к замедлению умственного развития, ухудшает способности к обучению. Механизм этого феномена неизвестен, но принято считать, что нейротоксичность - свойство свинца. Изучение особенностей действия отдельных нейротоксикантов позволяет понять механизмы феномена нейротоксичности в целом.

Структурно-функциональная организация нервной системы

Нервная система - это сложная система, обеспечивающая межклеточное взаимодействие и контролирующая большинство функций организма. Движение, мышление, зрение, слух, деятельность сердца, дыхание и другие физиологические процессы контролируется сложноорганизованной системой нервных клеток, нервных волокон, воспринимающих раздражение структур, синаптических контактов, нейрогормонов, нейромедиаторов.

Нервная система представлена двумя отделами - центральным (центральная нервная система - ЦНС) и периферическим (периферическая нервная система - ПНС). Анатомические структуры, входящие в ЦНС, это головной мозг, оптические нервы, спинной мозг. ПНС представлена структурами автономной и соматической нервной системы (таблица 1). Все образования ЦНС и ПНС представляют собой потенциальную мишень для действия токсикантов.

Таблица 1. Основные образования центрального и периферического отделов нервной системы

Клеточное строение ЦНС, её функции чрезвычайно сложны и многообразны. Клетки, составляющие нервную систему и определяющие её функциональное состояние, представлены нервными клетками (нейроны), глиальными клетками, эндотелиальными клетками сосудов мозга.

Нормальное функционирование нервной системы возможно только в условиях постоянства среды, окружающей нейроны. Основными характеристиками этой среды являются: адекватное снабжение кислородом, субстратами; постоянство кислотно-основного равновесия, ионного состава; нормальное внутричерепное давление.

Поддержание постоянства внутренней среды мозга обеспечивается деятельностью глиальных клеток, с помощью цереброспинальной жидкости, гематоэнцефалического барьера, благодаря мозговому кровотоку и внешнему дыханию.

Нейроны

Основные функциональные элементы нервной системы - нейроны. Они отличаются от других клеток наличием отростков - дендритов и аксонов. Дендрит, это модифицированная часть нейрона, предназначенная для восприятия нервного сигнала и его проведения. Он представляет собой многократно ветвящийся отросток, отходящий от любой части нейрона, длина которого редко превышает 1 мм. Нервная клетка может иметь один и более дендритов. Дендриты образуют сложную структурную сеть, обеспечивающую коммуникацию нервных клеток и интеграцию нервной системы.

Аксон у нервной клетки только один. Это отросток, предназначенный для проведения нервного импульса от тела нервной клетки к другим клеткам. Диаметр аксона постоянен на всём его протяжении, а длина колеблется от долей миллиметра до метра.

Тела, дендриты и аксоны нервных клеток окружены клеточной мембраной, толщина которой составляет около 70 А. В мембраны нервных клеток встроены специально организованные белковые комплексы, формирующие электро- и хемовозбудимые каналы, регулирующие проницаемость мембран для ионов Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺. Градиент концентрации ионов между внутренней и внешней средой клетки формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мв (таблица 2).

Таблица 2. Распределение ионов внутри и вне возбудимых клеток (Katz, 1971). (мМ/л)

Градиенты концентраций калия и хлора примерно уравновешивают друг друга. Поэтому проницаемость мембраны для этих ионов хотя и ограничена, но относительно высока. Проницаемость натриевых каналов в покое ничтожно мала. Более того Na⁺ постоянно "выкачивается" за пределы нейрона с помощью энергозависимых механизмов против высокого электрохимического градиента. Таким образом, потенциал покоя представляет собой ни что иное, как готовый к использованию источник накопленной энергии, необходимой для генерации сигнала (потенциала действия). Если возбудимая мембрана деполяризуется примерно на 15 мв, электровозбудимые натриевые каналы открываются, проницаемость их для ионов резко возрастает, Na⁺ устремляется в клетку, разница потенциалов по обе стороны мембраны падает, а затем в течение около 0,8 мсек возвращается примерно к исходному уровню. При этом восстанавливается исходная проницаемость мембраны для натрия. Усиление проницаемости для К⁺ также необходимо для полной реполяризации мембраны и восстановления исходного потенциала покоя.

Распространяющаяся по аксону волна деполяризации мембраны с последующей её реполяризацией лежит в основе проведения нервного импульса.

Проведение сигнала не единственная функция аксона. По ходу нервного отростка с помощью механизмов быстрого аксонального тока (400 мм/день) и медленного тока (3 мм/день) осуществляется также транспорт белков, энзимов, предшественников нейромедиаторов. Возможен также ретроградный ток от периферии аксона к телу нервной клетки. Скорость ретроградного тока - около 200 мм/день. Энергетика и механизмы этого явления до конца не изучены. Не до конца охарактеризованы и вещества, транспортируемые по аксону. По-видимому, они имеют трофические функции; возможна их транссинаптическая передача от иннервируемых клеток. По механизму ретроградного тока, транссинаптически, в ЦНС могут поступать некоторые токсиканты (например, тетанотоксин).

Наличие отростков и системы внутриклеточного транспорта, предназначенной для перемещения питательных, физиологически активных и пластических материалов на значительные (в масштабах организма) расстояния, делает нейроны наиболее уязвимыми элементами нервной системы для действия токсикантов с различными механизмами действия.

Синапсы

Межклеточные взаимодействия в нервной системе осуществляется через синапсы - пространства между окончанием аксона и возбудимой мембраной иннервируемой клетки (нейрона, мышечной, железистой клетки). Сигнал в синапсе передается с помощью специального химического вещества, выделяемого нервным окончанием и называемого нейромедиатор (нейротрансмиттер). Выделившийся нейромедиатор диффундирует через синаптическую щель и связывается со специфическим рецептором на постсинаптической мембране, изменяя его свойства. Изменение свойств рецептора запускает каскад процессов в иннервируемой клетке, сопровождающихся модификацией её функционального состояния (активацией или угнетением). Например, в нервно-мышечном синапсе нервное окончание выделяет ацетилхолин, который, взаимодействуя с холинорецептором, вызывает возбуждение миоцита и его сокращение. Хорошо доказана нейромедиаторная роль таких веществ, как дофамин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутамат. Огромное количество химических веществ реализуют свое биологическое действие, вмешиваясь (активируя или угнетая) в процесс проведения нервного импульса в синапсах. Иногда такие вещества называют синаптическими ядами.

Глиальные клетки

Глиальные клетки представлены астроцитами, олигодендроцитами, клетками микроглии. Асторглия тесно ассоциирована с нервными клетками и выполняет роль стабилизатора среды, окружающей нейрон. Её значение - формирование гематоэнцефалического барьера (см. ниже).

Олигодандроциты в ЦНС и Шванновские клетки (леммоциты) ПНС окружают аксоны нейронов и образуют миелин. Миелинизирующие клетки, наряду с нейронами, чрезвычайно чувствительны к действию токсикантов, поскольку, имеют цитоплазматические отростки, в которых обменные процессы идут менее интенсивно, чем в перикарионе, а площадь поверхности, доступная для действия токсикантов, существенно больше, чем у клеток других типов. В этой связи, миелин очень часто повреждается при интоксикациях. Поражение может быть связано с первичным повреждением самого миелина (гексахлорбензол, триэтилолово и др.), либо энзимов, регулирующих его обмен (теллур, купризол). Некоторые токсиканты вызывают повреждение миелина, первично разрушая нейроны (таллий), аксоны (н-гексан), кровеносные сосуды (свинец).

Микроглия это фагоцитарная система ЦНС. Значение этих элементов глии для течения токсического процесса не известно.