Основные проявления интоксикаций

Панцитопения.

Основные признаки панцитопении: состояние слабости и усталости, развивающихся в следствие анемии; лихорадка, инфекционные осложнения, как результат нейтропении; кровотечения - последствия тромбоцитопении. При обследовании отмечается бледность кожных покровов, кровоточивость десен, пурпура. В тяжелых случаях - воспалительные процессы в ротовой полости. Костный мозг беден клеточными элементами. На миелограмме доминируют лимфоциты и ретикулярные клетки. Отмечается жировое перерождение костного мозга, фиброз. В крови - снижение количества эритроцитов (менее 2000000 в мм³); гранулоцитопения - количество лейкоцитов снижается до 1500 и менее клеток в мм³ крови; относительный лимфоцитоз; тромбоцитопения.

Агранулоцитоз

При типичном агранулоцитозе доминирующим признаком является гранулоцитопения. В тяжелых случаях количество лейкоцитов снижается до 500 - 300 клеток в мм³ крови. Отмечается относительный лимфоцитоз. Количество гранулоцитов может составлять менее 2% от общего числа лейкоцитов. При исследовании пунктатов костного мозга выявляется существенное снижение клеток миелоидного ряда, особенно нейтрофильных метамиелоцитов и миелоцитов. Клинически патология проявляется прежде всего инфекционными осложнениями: некротическими поражениями слизистой ротовой полости (десны, миндалины, мягкое нёбо, глотка), некротической ангиной. Прогрессирование заболевания манифестируется утяжелением инфекционных осложнений, вплоть до развития сепсиса. Течение патологического процесса в значительной степени определяется особенностями токсического действия вещества, вызвавшего гранулоцитопению.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, связанная с действием токсикантов, проявляется кровотечениями различной степени тяжести. Признаки геморрагии: петехии, пурпура, геморрагические пузыри на слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения. При аллергических процессах количество тромбоцитов в тяжелых случаях падает до 1000 и менее в мм³ крови, при этом число мегакариоцитов в костном мозге снижается несущественно. Геморрагическому синдрому сопутствует анемизация организма.

Лейкемии

Распространённость

В США ежегодно регистрируется около 24000 новых случаев лейкемий, что составляет примерно 3% от общего количества новообразований. Острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) и её разновидности составляют 46% всех лейкемий; хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) - 14%; острая лимфоидная лейкемия (ОЛЛ) - 13%; хроническая лимфоидная лейкемия (ХЛЛ) - 29%. Приведенные цифры близки для большинства развитых в промышленном отношении стран. У взрослых ОМЛ составляет примерно 90% всех лейкемий. Все известные этиологические факторы, провоцирующие развитие лейкемий, включая химический, являются причиной лишь незначительной части формирующихся случаев заболеваний.

Вторичная острая миелоидная лейкемия - достаточно хорошо установленный феномен. Она является основным злокачественным заболеванием крови, формирующимся на фоне лечения новообразований цитостатиками из группы алкилирующих агентов. Частота развития вторичной ОМЛ, в зависимости от дозы, назначаемого дополнительно, лучевого облучения, колеблется в интервале от 0,3 до 20%.

Попытки установить причинно-следственные связи между фактом действия токсиканта и возникновением лейкемий связаны с большими трудностями. Одна из них обусловлена пересмотром классификации патологических состояний. С одной стороны, патологи стремятся дать всё более детальную характеристику, основываясь на индивидуальных клеточных типах, нерегулируемая пролиферация которых лежит в основе лейкемий. С другой стороны, в ходе эпидемиологических исследований просматривается стремление группировать сравнительно редко встречающиеся типы неоплазмы, с тем, чтобы иметь репрезентативные группы для проведения анализа. Такая дивергенция интересов невольно приводит к ошибкам, особенно в тех случаях, когда этиология и патогенез новообразований, объединенных искусственно в единую группу, на самом деле различны. Не смотря на определённый прогресс в этой области, большинство популяционных исследований опирается на архаичные классификации лейкемий, что существенно снижает научную значимость формулируемых выводов.

Диагноз

Достижения клеточной и молекулярной биологии привело к существенному увеличению числа классификационных подтипов миелоидных и лимфоидных лейкемий, основывающихся на фено- и генотипическом анализе. В этой связи сравнение результатов старых и современных исследований, направленных на установление причинно-следственных связей в системе токсикант - неоплазма, порой весьма затруднены. В настоящее время следует констатировать, что проведение подобных исследований без детализации диагноза заболевания крови лишено смысла.

При проведении исследований необходимо иметь в виду существенные различия в частоте миелодисплазий у представителей различных возрастных групп. Так, у лиц в возрасте 20 - 29 лет она составляет 0,061 на 100000, у лиц в возрасте 70 - 79 лет - 19,58 на 100000.

Профессиональные воздействия и лейкемии

Целый ряд веществ рассматривается как потенциальные агенты, вызывающие лейкемии. В ряде случаев причинно-следственная связь между определённой профессиональной деятельностью и увеличением риска развития лейкемий установлена с большой степенью надёжности, однако природа веществ, которые обусловливают эту связь, остаётся не выясненной. Так, в ходе многочисленных эпидемиологических исследований установлен факт повышения частоты формирования лейкемий у работников предприятий по производству резины и резиновых изделий. В большинстве таких исследований это связывают с действием бензола. Однако, помимо этого токсиканта на производстве на человека могут действовать и иные факторы, а доказательства того, что именно бензол ответственен за увеличение риска развития заболеваний, строго говоря отсутствуют. По данным ряда авторов причинами лейкемий могу быть даже такие распространенные органические растворители, как четырёххлористый углерод, сероуглерод.

Увеличение числа лейкемий, преимущественно ОМЛ, отмечается среди рабочих металлургической промышленности, других сфер деятельности, при которых возможна ингаляция паров и аэрозолей металлов, однако не исключена возможность и иных, не выясненных до настоящего времени, этиологических факторов.

Характеристика наиболее известных токсикантов, вызывающих патологию крови

До настоящего времени бензол остаётся основным этиологическим фактором, вызывающим патологию крови. Однако в последнее время большое внимание уделяется и другим токсикантам, среди которых: свинец, мышьяк, радий, этиленоксид, некоторые пестициды (хлордан, гептахлор, 2,4-Д; 2,4,5-Т) этиленгликоль, 1,3-бутадиен.

Бензол

Помимо химического синтеза, бензол широко используется в качестве растворителя особенно в производстве клеев, в кожевенной промышленности, при производстве резины и резиновых изделий, в нефтеперерабатывающей промышленности, производстве химикалиев, пестицидов и пластмасс. Интоксикация веществом возможна, кроме того, на складах горюче-смазочных материалов, в фармацевтической промышленности. После установления токсического действия бензола на костный мозг его по возможности стали заменять на менее токсичные ксилол и толуол. Установление гигиенических нормативов и контроля за их соблюдением существенно сократили последствия токсического действия вещества, тем не менее полностью устранить неблагоприятное действие токсиканта на здоровье людей при контакте с бензолом пока не удаётся. Особенно велик риск поражения при транспортировке бензола, замене и чистке химических реакторов, клапанов, трубопроводов и т.д.

Основной путь поступления бензола в организм человека на производстве - ингаляционный. Кожа обычно не является значимыми входными воротами для токсиканта, хотя длительное воздействие на кожу чистого вещества и его аэрозоля могут привести к интоксикации.

Поступившее во внутренние среды организма вещество быстро выводится из организма практически в неизменённом виде через лёгкие и в форме конъюгатов с мочой. Хотя молекула бензола проста, метаболизм его достаточно сложен. В настоящее время доказано, что угнетение костного мозга обусловлено действием метаболитов токсиканта. Начальные этапы метаболических превращений проходят в основном в печени при участии цитохром-Р450-зависимых оксидаз. Продуктом этих превращений является фенол. Превращение фенола под влиянием все тех же цитохром-Р450-зависимых оксидаз приводит к образованию полифенольных метаболитов, в основном гидрохинонов, а также, под влиянием пероксидаз, - бифенолов, гидрохинона, р-бензохинона. Долгое время полагали, что муконовый альдегид и муконовая кислота (НООССН=СНСН=СНСООН), в небольшом количестве выделяющиеся с мочой отравленных, играют ключевую роль в механизме токсического действия бензола. В настоящее время вопрос о механизме действия бензола полагают целесообразным считать открытым.

Ключевым ферментом, обеспечивающим токсическое действие бензола на костный мозг, вероятно следует считать миелопероксидазу, активность которой чрезвычайно высока в гранулоцитарных элементах костного мозга. Энзим катализирует превращение одного из метаболитов бензола - гидрохинона в высокоактивный 1,4-бензохинон. В процессе метаболизма активируются свободно-радикальные процессы в клетках.

В эксперименте показано, что одновременное с бензолом введение индометацина (антиоксидант и противовоспалительное средство) существенно ослабляет миелотоксическое действие вещества. Это указывает на значение простагландинсинтетазы (циклооксигеназы) для развития индуцируемого бензолом миелотоксического эффекта. Однако показано, что индометацин угнетает активность и миелопероксидазы (блокируется окисление гидрохинона).

Эффекты, связанные с хроническим действием бензола, практически полностью ограничиваются нарушениями со стороны гемопоэза и иммунной системы. Способность бензола угнетать кроветворение была обнаружена в начале 20 века. Это свойство вещества первоначально даже пытались использовать для лечения лейкемий, но безуспешно.

Признаками хронической интоксикации бензолом являются: анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, панцитопения, сопровождающиеся слабостью, петехиальной сыпью, пурпурой, частыми инфекционными заболеваниями. Наиболее частое проявление - лейкопения, сопровождающаяся тромбоцитопенией. Часто, на фоне уменьшения числа форменных элементов в крови, выявляется гиперплазия костного мозга с признаками задержки созревания клеточных элементов эритроидного и миелоидного ряда. При обследовании рабочих типографий, контактировавших с бензолом в относительно высоких концентрациях, выявлены существенные нарушения со стороны системы крови (Greenberg, 1939; Goldwater et al, 1941). В крови обнаруживается относительная и абсолютная лимфопения, предшествующая анемии и тромбоцитопении. Гранулоциты, по-видимому оказываются более резистентными к действию токсиканта: гранулоцитопения, как самостоятельное проявление интоксикации, развивается редко.

По современным наблюдениям нарушения со стороны крови развиваются при хроническом действии бензола в концентрациях более 100ррм.

Бензол действует на клетки костного мозга, находящиеся в фазе G2 митоза. Эти представления находятся в соответствии с данными о высокой чувствительности цитоскелета (микротрубочки) к метаболитам бензола (гидрохинон, п-бензохинон), которые взаимодействуют с ГТФ-зависимыми структурами, вступая в ковалентную связь с сульфгидрильными группами белков. Эффекты метаболитов бензола не ограничиваются действием на клетки, находящиеся в фазе митоза. В сублетальных дозах возможно действие хинольных метаболитов на вхождение клеток в период клеточного деления.

Повторное введение бензола сопровождается уменьшением числа клеточных элементов в костном мозге. Эффект достигает максимума на 3 - 10 сутки и характеризуется исчезновением пула дифференцирующихся клеток средней степени зрелости. Характерной особенностью действия бензола является наличие рефрактерного периода, проявляющегося в том, что не смотря на продолжение его введения к 10 - 15 суткам отмечается нормализация клеточного состава костного мозга.

Путем введения метаболитов не удаётся воспроизвести клинику отравления бензолом. Так, введение даже больших доз фенола сопровождается лишь кратковременным угнетением кроветворения. Тем не менее, совместное введение фенола с гидрохиноном приводит к значимой супрессии клеточного деления в костном мозге. Вероятно, для воспроизведения полной картины интоксикации необходимо действие всего комплекса продуктов биотрансформации токсиканта.

Свинец

В прежние века свинец был доминирующей причиной хронических интоксикаций человека. Имеются данные, что конец Римской империи во многом связан с хронической интоксикацией населения свинцом, широко применявшимся для изготовления водопроводов и посуды. Изменившийся характер использования вещества в современном обществе, изменил и роль патологии, вызываемой токсикантом. В последние годы частота острых и хронических отравлений свинцом, сопровождающихся развитием выраженной патологии, существенно уменьшилась. И тем не менее полностью опасность поражения свинцом не исчезла. Особую проблему представляют красители на основе соединений свинца, свинецорганические соединения, такие как тетраэтил- и тетраметилсвинец, широко используемые в качестве добавок к горючим.

Одним из характерных проявлений хронической интоксикации свинцом является нарушения со стороны крови. Как в эксперименте, так и в клинике показано, что действие свинца на кровь ограничивается нарушениями со стороны эритроидного ростка. Характерный признак хронической интоксикации свинцом - анемия различной степени тяжести. В основе патологии лежат два основных механизма, это (1) угнетение эритропоэза в следствие нарушения процесса синтеза гема, опосредованное подавления активности дегидрогеназы -аминолевулиновой кислоты и (2) повреждение мембраны эритроцитов. Второй механизм может быть количественно оценён только с помощью прецизионных методов исследования, он проявляется снижением стойкости эритроцитов. При исследовании костного мозга лиц, отравленных свинцом, отмечается выраженное угнетение созревания клеток эритроидного ряда, что сопровождается значительным увеличением числа эритробластов. В полихроматофильных эритробластах нередко выявляется базофильная исчерченность - достаточно надёжный признак интоксикации, хотя и не столь специфичный, как представлялось некоторое время тому назад.

В условиях производства, связанного с воздействием свинца, у работающих порой отмечается незначительная анемия гипохромного характера с умеренным ретикулоцитозом. На ранних этапах развития интоксикации анемизации может предшествовать повышение содержания порфирина в клетках костного мозга и эритроцитах. Появление порфирина в моче, как правило, поздний признак интоксикации. В сомнительных случаях надёжными диагностическими признаками хронической интоксикации являются появление в моче -аминолевулиновой кислоты и повышенный уровень свинца в плазме крови. В литературе отсутствуют данные о способности свинца вызывать лейкемии.

Мышьяк

Острые отравления мышьяком редко случаются в условиях производства. Основной путь поступления токсикантов, содержащих мышьяк, - с зараженной водой и пищей. Одним из признаков острой интоксикации, хотя и не основным, является нарушение созревания миелобластов, проявляющееся лейкопенией.

Скорость элиминации мышьяка из организма относительно высока. Период полувыведения составляет 1 - 3 суток. Основной путь выведения - через почки. В этой связи важным диагностическим признаком интоксикации в первые сутки является обнаружение элемента в плазме крови и моче.

Имеются сообщения, что хроническое действие мышьяка может приводить к развитию лейкемий, болезни Ходжкина.

Этиленоксид

Этиленоксид широко используют в качестве исходного продукта для целей химического синтеза, а также средства стерилизации различного оборудования. Интоксикации этиленоксидом случаются и в госпиталях при загрузке и разгрузке стерилизационных камер, в которых вещество используется в качестве стерилизующего агента. Этиленоксид действует на организм как окислитель и алкилирующий агент. При хроническом воздействии проявляются его свойства как мутагенна и цитотоксиканта. Эти эффекты зарегистрированы как у человека, так и у лабораторных животных. Лейкемогенное действие этиленоксида нельзя считать окончательно доказанным, хотя отдельные сообщения, указывающие на это свойство в литературе имеются.

Эфиры гликолей

Эфиры гликолей используют для производства растворителей, лаков, красок, чернил, антифризов. Обычно их рассматривают как малотоксичные вещества. Имеются сообщения о гематотоксичности эфиров гликолей у человека. Регистрируется тенденция к анемизации, гранулоцитопения. Иногда на фоне нормальных показателей периферической крови в костном мозге выявляются признаки миелоидной гипоплазии, повреждения стромы костного мозга, сидеробластоз. Эффекты выражены слабо и при соблюдении техники безопасности практически не проявляются.