Депонирование и клиаренс ксенобиотиков в легких

Ксенобиотики попадают в легкие в форме газов и аэрозолей. Их дальнейшая судьба зависит, в основном, от свойств и агрегатного состояния и может схематически быть представлена следующим образом (рисунок 3).

Рисунок 3. Схема движения ксенобиотика (депонирование и клиаренс) в организме при ингаляционном поступлении

Сайт депонирования ингалируемых газов определяется степенью их растворимости в тонком слое жидкости, выстилающей слизистую дыхательных путей и альвеолярный эпителий. Хорошо растворимые в воде вещества, например аммиак, диоксид серы преимущественно фиксируются верхним отделом дыхательных путей. По этой причине основной токсический эффект этих ксенобиотиков реализуется в верхних дыхательных путях, а ниже лежащие отделы поражаются лишь при очень высоких концентрациях. Напротив, плохо растворимые в воде вещества, такие как фосген, оксиды азота преимущественно поражают глубокие отделы лёгких. То есть, чем менее растворим газ в воде, тем выше его потенциал в плане поражения паренхимы легких. Водо-растворимые вещества достигают глубоких отделов легких при дыхании через рот, что наблюдается при физической нагрузке, либо когда человек находится в бессознательном состоянии. В обоих случаях степень поражения паренхимы лёгких токсикантами, при прочих равных условиях, увеличивается.

На депонирование частиц в лёгких оказывают влияние различные факторы. Среди них: анатомические особенности дыхательной системы (см. выше), характеристика аэрозоля, характер дыхания. Решающим фактором является размер частиц. Частицы диаметром более 50 мкм практически не проникают в дыхательные пути, до 10 мкм - оседают преимущественно в носоглотке (более 80%), 0,5 - 3 мкм - преимущественно в глубоких дыхательных путях и альвеолах (около 80%). Более мелкие частицы, как правило, не задерживаются в лёгких (минимальная задержка отмечается при диаметре частиц 0,25 - 0,30 мкм). Высокодисперсные аэрозоли (диаметр частиц менее 0,1 мкм) ведут себя практически как газы.

Клиаренс частиц оказывается определяющим в токсических эффектах ингалируемых агентов. Под клиаренсом в данном случае понимают элиминацию частиц из организма или перемещение их в другие органы после первичного депонирования в дыхательных путях. В целом, частицы, хорошо растворимых в воде веществ, и газы абсорбируются эпителиальным слоем и затем проникают в кровь. Клиаренс нерастворимых веществ зависит от того, где абсорбированы частицы. Если максимум абсорбции осуществляется в носоглотке и крупных воздухоносных путях, эпителий которых имеет микроворсинки (см. выше), частицы удаляются с помощью восходящего мукоцилиарного тока в полость рта, откуда поступают в желудочно-кишечный тракт. На уровне альвеол, где цилиарный эпителий отсутствует, клиаренс частиц осуществляется макрофагами. Эти клетки ответственны за удаление и нейтрализацию частиц, попадающих в дыхательные пути. Они захватывают аэрозоль, а затем мигрируют в лимфатическую систему или к верхним дыхательным путям. Вследствие этого любое вещество, влияющее на количество макрофагов в лёгких или их функциональную активность, изменяет чувствительность дыхательной системы к патогенным факторам. Этапы взаимодействия макрофагов с частицами, следующие: хемотаксис, адгезия частиц к фагоциту, фагоцитоз частиц, образование первичных лизосом, слияние их со вторичными лизосомами, разрушение частиц. Повреждение защитных механизмов легких возможно при повреждении токсикантом любого из этих этапов. Многие ксенобиотики вызывают изменение числа макрофагов в лёгких и их свойств (таблица 3).

Таблица 3. Вещества, влияющие на количество и качественные характеристики макрофагов в легких

Степень поражения макрофагов также определяется химическим составом, размерами, формой ингалируемых частиц. Судьба макрофага зависит от его способности разрушить фагоцитированную частицу. В случае неспособности выполнить эту задачу, фагоцит, как правило, гибнет. Гибель макрофагов приводит к выходу в лёгочную ткань лизосомальных энзимов, простогландинов, коллагеназы, эластазы, плазмин-активирующих факторов и других биологически активных веществ, что инициирует воспалительный процесс в легких, фиброз, эмфизему, гранулематоз и т.д.

Продукция интерферона макрофагами угнетается озоном и оксидами азота.

Важную роль в удалении частиц из лёгких играют также нейтрофилы, особенно в период формирования воспалительного процесса. Наконец, некоторое количество частиц, попавших в альвеолы, может проникать в кровеносные и лимфатические сосуды без посредников.