Закономерности тератогенеза

В ходе изучения тератогенеза, удалось выявить ряд закономерностей, среди них основными являются: 1) токсикокинетические; 2) генетической предрасположенности; 3) критических периодов чувствительности; 4) общности механизмов формирования; 5) дозовой зависимости.

Особенности токсикокинетики. Тератогенным действием на плод обладают лишь вещества, хорошо проникающие через плацентарный барьер. Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода биоактивации (см. раздел "Метаболизм ксенобиотиков").

Генетическая предрасположенность. Чувствительность к тому или иному тератогену существенно различается у представителей различных видов, подвидов и даже индивидов одного и того же вида. Так, кролики и мыши очень чувствительны к кортизону, вызывающему у потомства расщепление неба. У крыс этот дефект при действии вещества не выявляется. К тератогенному действию талидомида чрезвычайно чувствительны люди, высшие приматы, некоторые лини кроликов-альбиносов; отдельные линии крыс и мышей реагируют только на очень высокие дозы вещества. Большинство млекопитающих - резистентны к действию токсиканта.

Отчасти этот феномен связан с существенными различиями токсикокинетики ксенобиотиков.

Критические периоды чувствительности. Сложный процесс эмбриогенеза включает пролиферацию, дифференциацию зародышевых клеток, их миграцию в развивающемся организме и, наконец, начало собственно органогенеза. Все эти явления должны следовать в определенном порядке и быть абсолютно согласованны. Первые 2 недели эмбриональной стадии развития человека - период интенсивной клеточной пролиферации. После оплодотворения клетки быстро делятся, формируя малодифференцированные клетки - бластоциты. Затем следуют периоды закладки зародышевых листков и органогенеза. На раннем этапе эмбрионального развития в период быстрой пролиферации клеток (первые 2 недели развития) их повреждение токсикантами, как правило, заканчивается гибелью эмбриона.

Период наивысшей чувствительности к тератогенам, в котором они оказывают наиболее значимое действие на плод и индуцируют появление грубых морфологических дефектов, это период закладки зародышевых листков и начала органогенеза (первые 12 недель эмбрионального развития). Период органогенеза начинается после дифференциации зародышевых листков и завершается формированием основных органов. За периодом органогенеза следуют периоды гистогенеза и функционального созревания органов и тканей плода (таблица 4).

Таблица 4. Критические периоды эмбриогенеза человека. Примеры веществ, оказывающих патогенное действие на плод (J.V. Aranda, L. Stern, 1983)

Продолжительность периодов внутриутробного развития у различных видов млекопитающих представлена в таблице 5.

Таблица 5. Продолжительность периодов внутриутробного развития у различных видов млекопитающих (сутки). Последствия действия тератогенов

Тип нарушения, вызванный веществом, определяется стадией развития плода и конкретным временем воздействия. Для того, чтобы некий тератоген вызвал повреждение конкретного органа, плод должен быть подвержен действию этого вещества в период формирования данного органа. Для развития различных органов "критические периоды" отмечаются в разное время после зачатия. Гистогенез и функциональное развитие органа начинаются до завершения периода органогенеза и продолжаются в периоде роста плода. Неблагоприятные последствия действия тератогенов в этом периоде это уже не морфологические дефекты органов и систем, но различного рода функциональные нарушения.

Механизмы формирования. Различные вещества с различным механизмом токсичности, при действии на плод в один и тот же критический период, часто вызывают одинаковые виды нарушений. Из этого следует, что значимым является не столько механизм действия токсиканта, сколько сам факт повреждения клеточных элементов на определенном этапе развития организма, инициирующий во многом одинаковый каскад событий, приводящих к уродствам (рисунок 1)

Рисунок 1. Предполагаемые этапы формирования дефектов развития при действии токсикантов на плод

Дозовая зависимость действия. Большинство тератогенов имеют некий порог дозовой нагрузки, ниже которого вещество не проявляет токсических свойств. По всей видимости, появление дефектов развития предполагает повреждение некоего критического количества клеток, выше того, которое эмбрион в состоянии быстро компенсировать. Если количество поврежденных клеток будет ниже этого уровня, действие токсиканта пройдет без последствий, если значительно выше - произойдет гибель плода. Это положение может быть проиллюстрировано результатами исследований тератогенной активности ТХДД, выполненных Moor и сотрудниками (1973) (таблица 6).

Таблица 6. Частота случаев дефектов развития у новорожденных мышат линии C57BL/6 после скармливания беременным самкам ТХДД