Процедуры определения пороговых уровней риска

После экспериментального нахождения параметров зависимости "доза-эффект" в условиях действия больших доз канцерогена (коэффициентов а, b и т.д.) определение пороговых уровней риска химического канцерогенеза, как указывалось ранее, предполагает экстраполяцию полученных данных к малым дозам для определения вероятности появления новообразований в этом диапазоне дозовых нагрузок. Это осуществляется с помощью двух методических приёмов:

- на основе эмпирически найденных параметров принятой математической модели;

- линейной экстраполяции к малым дозам без учета математической модели зависимости "доза-эффект".

Процедура поиска параметров кривой зависимости "доза-эффект" аналогична для всех упомянутых ранее моделей. Преследуемая цель - получение максимального подобия эмпирически найденных результатов и теоретических представлений. Иными словами, осуществляется поиск аналитических параметров кривых, позволяющих наиболее корректно описать экспериментально полученные данные, при этом в ряде случаев приходится отказываться от выбранной изначально математической модели процесса.

Получив расчетную информацию о вероятной частоте формирования новообразований при низких, реально встречающихся в практике, уровнях воздействия потенциального канцерогена, можно установит либо предельно допустимую концентрацию токсиканта (ПДК) по канцерогенному эффекту либо условно безопасную дозу токсиканта (УБД) (virtually safe dose - VSD) (см. раздел "Оценка риска действия токсиканта").

Под ПДК канцерогенного вещества понимается такая его концентрация, при воздействии которой на персонал, работающий в контакте с этими веществами в течение всего периода трудовой деятельности, или на население, в течение всей жизни проживающего в районе расположения химического предприятия, гарантируется, с заданной высокой надежностью, отсутствие канцерогенных эффектов (которые можно было бы выявить современными методами эпидемиологических или экспериментальных исследований).

УБД представляет собой дозу токсиканта, при которой возможно лишь небольшое увеличение числа новообразований в сравнении с контролем. Обычно этот прирост принимается равным 10^-5 - 10^-8 (один дополнительный случай на 100 тысяч - 100 миллионов человек, подвергающихся воздействию).

Величина УБД не подлежит экспериментальной проверке. Её значение, в конечном итоге, определяется выбранной математической моделью.

Если количество канцерогена в окружающей среде существенно превышает величины ПДК или УБД можно говорить о высоком риске химического канцерогенеза в популяции. Степень риска тем выше, чем выше степень этого превышения.

Дополнительными подходами к процессу оценки риска канцерогенеза, являются учет времени между моментом действия токсиканта и развитием эффекта, а также фармакокинетических особенностей канцерогена. Учет временного фактора предполагает в ходе создания математической модели процесса рассматривать вероятность появления опухоли как функцию не только дозы, но и времени, прошедшего от момента действия. В зависимости от свойств канцерогенов, сроки развития опухолей могут быть существенно различными.

Значение фармакокинетических свойств препаратов обусловлено тем обстоятельством, что между вводимой дозой и содержанием в биологических средах, а следовательно и эффективностью действия, далеко не всегда существует линейная связь. Сопоставление получаемых эффектов (канцерогенез) с реально измеренным содержанием токсикантов в соответствующих органах и тканях, с учетом сроков их персистирования, позволяет уточнить значение ПДК и УБД.

Другое назначение фармакокинетического подхода к изучению канцерогенеза - корректное сопоставление результатов, получаемых на разных видах лабораторных животных и при разных способах аппликации токсиканта.

ГЛАВА 6.4. ТОКСИЧЕСКИЕ ВЛИЯНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ. ТЕРАТОГЕНЕЗ

Репродуктивная функция осуществляется как сложноорганизованная последовательность физиологических процессов, протекающих в организме отца, матери, плода. Токсиканты могут оказывать неблагоприятное воздействие на любом этапе реализации функции. Сложность феномена репродукции делает его весьма уязвимым для ксенобиотиков. Трудность познания феномена состоит в том, что нарушение репродукции может быть следствием даже острого токсического действия на различные органы и системы одного из "участников" процесса, в различные временные периоды, а проявляться лишь спустя многие месяцы, а иногда и годы, дефектами зачатия, вынашивания, развития плода и несостоятельностью растущего организма (таблица 1).

Таблица 1. Периоды реализации репродуктивной функции, уязвимые для действия токсикантов.