Метаболизм и биоактивация канцерогенов

Большое значение для развития опухолевого роста при действии ксенобиотиков имеют особенности их метаболизма (рисунок 5).

Рисунок 5. Роль цитохрома Р450 в процессах химического канцерогенеза

Общим свойством многих канцерогенов является их способность к биотрансфомации с образованием высоко реакционноспособных соединений, активно взаимодействующих с макромолекулами. Реактивные метаболиты являются сильными электрофилами. Они неэнзиматически взаимодействуют с большим числом нуклеофильных сайтов клеточных макромолекул (пептидов, протеинов, РНК, ДНК и т.д.), образуя с ними ковалентные связи. Основным местом связывания являются белки. Так, в результате действия на организм азокрасителей их метаболиты оказываются ковалентно связанными с белками гепатоцитов. Метаболиты бенз(а)пирена образуют ковалентные связи с белками клеток кожи и т.д. Однако ДНК также является мишенью воздействия реактивных метаболитов в этих органах. Более того, установлено, что большинство "исходных" соединений канцерогенной активностью не обладает. Это позволило Elizabet и Miller ввести в практику такие термины, как "проканцероген" и "полный канцероген". Вещества, приобретающие свойства канцерогенов в процессе метаболизма, называются проканцерогенами. Химические вещества, непосредственно взаимодействующие со структурными элементами клетки и вызывающие тем самым ее трансформацию, называются полными канцерогенами.

Ряд веществ изначально обладают свойствами полных канцерогенов. Это активные в химическом отношении молекулы или вещества, приобретающие свойства сильных электрофилов в результате неэнзиматических превращений (рисунок 6). Как правило, непосредственно действующие канцерогены вызывают опухоли тканей на месте аппликации (кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта).

Рисунок 6. Структура некоторых первичных, полных канцерогенов

Метаболизм проканцерогенов и их биоактивация осуществляется в тех же органах и с помощью тех же механизмов, что и других ксенобиотиков (см. раздел "Метаболизм чужеродных соединений"). Естественно в организме животных разных видов скорость и характер биопревращений существенно различаются. Сказанное позволяют объяснить выраженные видовые различия в чувствительности к канцерогенам.

Существует и еще один аспект этого явления. Как хорошо известно в ходе метаболизма ксенобиотиков активируются процессы перекисного окисления липидов и образования вторичных активных радикалов, что также может иметь значение в инициации канцерогенеза (см. выше).

Краткая характеристика токсикантов

Бензол

Бензол является исходным продуктом синтеза большого количества веществ и входит в первую десятку наиболее потребляемых промышленностью соединений.

Это бесцветная летучая жидкость со своеобразным ароматическим запахом; температура кипения около 80⁰, давление пара 100 мм Hg. Легко воспламеняется. Вещество ограниченно растворяется в воде (1 : 1420), но хорошо смешивается с маслами и спиртами. Впервые описано Фарадеем в 1825 году. Промышленное производство налажено в 1849 году.

Впервые случаи лейкозов, обусловленные действием бензола, описаны в 1897 году (Le Noir, Claud, 1897). Однако процент заболеваний, индуцированных веществом, в сравнении с общим количеством лейкемий был невелик. Повышение значения этого феномена связано с широким распространением бензола в современных технологических процессах. Анализ показывает, что многие вещества, угнетающие костный мозг, могут одновременно вызывать и лейкемии. В 60-е годы было отмечено существенное увеличение числа лейкемий у турецких рабочих, занятых в обувной и кожевенной промышленности и контактировавших с клеящими материалами на основе бензола. Публикация этих данных и сообщение об аналогичных наблюдениях на итальянских предприятиях, послужили поводом проведения серьёзных токсико-эпидемиологических исследований среди лиц, контактирующих с бензолом. В ходе этих исследований удалось подтвердить лейкемогенное действие бензола.

Помимо производства бензол оказывает действие на человека и через окружающую среду. Бензол нередко выделяется при горении различных веществ и является составной частью дыма при пожарах, сигаретного дыма, выхлопных газов. Содержание его в бензине от 0,5 до 2%. Бензол - естественный компонент овощей, фруктов, мяса, яиц. Содержание его в продуктах питания от 2 до 2100 мкг/ кг. Вещество не способно к материальной кумуляции и потому его экологическое значение определяется количеством потребляемых продуктов, содержащих это соединение. С позиций концепции пороговости в действии токсикантов на организм значение бензола, как экологического фактора, ничтожно. Если допустить беспороговый характер действия вещества, хотя бы по способности вызывать лейкемию, можно говорить о некоторой его опасности, как "средового" фактора.

Спорным остаётся вопрос о вредном действии бензола, как компонента табачного дыма (последний содержит массу других токсичных веществ, среди которых: полиароматические углеводороды, 1,3-бутадиен и т.д.). Курильщик, в среднем, в сутки потребляет примерно в 10 раз больше бензола (1800 мкг/ день для выкуривающего пачку сигарет), чем некурящий. Однако, если основываться на пороговости в действии токсиканта, это количество составляет ничтожную часть от дозы, вызывающей токсический эффект.

В настоящее время представления о пороговости лейкемогенного действия бензола не однозначны. По мнению ряда специалистов, способность вещества вызывать лейкемии носит стохастический беспороговый характер. При этом полагают, что кумуляция эффекта и развитие лейкемии могут произойти не зависимо от действующей концентрации токсиканта. Риск развития лейкемии от контакта с веществом в той или иной дозе устанавливается путем экстраполяции данных, получаемых при действии высоких концентраций бензола, к условиям контакта с малыми дозами вещества (см. ниже).

Согласно другой точке зрения, порог лейкемогенного действия существует. В этой связи контакт с веществом в малых концентрациях объявляется неопасным. Накопилось немало клинических и экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. Показана высокая степень корреляции между возникновением лейкемии и наличием в анамнезе данных об интоксикации бензолом, проявившимся нарушениями со стороны системы крови. В многочисленных работах описаны случаи перерастания панцитопении, угнетения костного мозга, его гипоплазии и апластической анемии, вызванных бензолом, в острый миелоидный лейкоз. С другой стороны, практически отсутствуют описания случаев лейкемий, вызванных бензолом, без предшествовавшего им этапа (в анамнезе) панцитопении. Вместе с тем хорошо известно, что у лиц, перенёсших лучевую или химеотерапию по поводу новообразований, изменения со стороны костного мозга регистрируются в течение длительного времени, иногда годами после полной нормализации показателей периферической крови. Из этого следует, что нормальные показатели крови у лиц, контактирующих (контактировавших) с бензолом, ещё не являются свидетельством отсутствия его пагубного действия на организм.

Каким образом токсическое действие бензола перерастает в лейкемогенное остаётся неясным.

Как следует из имеющихся (порой противоречивых и не всегда в полной мере доказанных) наблюдений, наиболее частым типом лейкемий, вызываемых бензолом, являются острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), особенно острая миелобластная лейкемия, мономиелоцитарная лейкемия и эритролейкемия. При диагностике последней формы следует проводить дифференциальный диагноз с компенсаторной эритроидной гиперплазией. Другие типы лейкемий встречаются при действии бензола значительно реже.

Не выяснен и механизм формирования лейкемии. Вероятными механизмами действия бензола могут быть мутации, возникающие либо в результате образования ДНК-аддуктов, либо хромосомной делеции или анеуплоидии вследствие нарушения процесса редубликации нитей ДНК и их распределения между дочерними клетками в процессе митоза. Строение бензола, его метаболитов и их химическая активность делают более вероятным второй механизм действия токсиканта. Так, в отличии от активных алкилирующих агентов бензол и его метаболиты не являются цикло-неспецифичными мутагенами или тератогенами. Не смотря на целенаправленные поиски, в клетках костного мозга отравленных не удалось обнаружить бензольных аддуктов ДНК. С другой стороны, установлена способность бензола блокировать клеточное деление на стадии G2/ М митоза, угнетая процесс формирования клеточного веретена (объясняют действием метаболитов бензола на сульфгидрильные группы тубулина).

У рабочих, хронически подвергающихся действию бензола, обнаружено увеличение числа хромосомных аберраций, в частности, количества анеуплоидных клеток.

Бутадиен

1,3-бутадиен - бесцветный газ, используемый в производстве резины. Ранние исследования, выполненные на экспериментальных животных, указывали на малую токсичность вещества как при остром, так и хроническом введении. Эпидемиологические исследования, выполненные в последние годы, напротив, установили очевидную причинно-следственную связь между хроническим воздействием токсиканта и нарушениями здоровья, в частности увеличением частоты новообразований. Сообщается о способности вещества инициировать лейкемии, однако только у лиц кратковременно контактирующих с бутадиеном.

В эксперименте показана высокая степень видовых различий в чувствительности животных к канцерогенному действию вещества. Крысы - относительно малочувствительный вид. Напротив, подострое действие токсиканта на мышей приводит к развитию мегалобластической анемии; хроническое воздействие - сопровождается увеличением более чем на 60% частоты случаев лимфоидной лейкемии в популяции подопытных мышей. В последние годы этот мощный эффект объясняют сочетанным действием бутадиена и ретровирусов, инфицирующих животных.