Конъюгация с глутатионом и цистеином

Органические вещества, содержащие в молекуле лабильные атомы водорода, галогенов и др., в организме могут взаимодействовать с SH-содержащими эндогенными соединениями: цистеином, ацетилцистеином, глутатионом и т.д.

Реакции конъюгации восстановленного глутатиона с электрофильными субстратами катализируют энзимы глутатион-S-трансферазы (GST). Хотя GST обнаружены практически во всех тканях организма млекопитающих, уровень энзимов в печени - максимален. В этом органе GST составляет до 10% общего количества цитозольных протеинов. GST - большое семейство энзимов, в котором набор изоформ часто специфичен для отдельных тканей. Их активность индуцируется при поступлении в организм различных ксенобиотиков. В подавляющем большинстве случаев взаимодействие ксенобиотиков с глутатионом приводит к их детоксикации. Однако известны примеры биоактивации. Так, конъюгация глутатиона с 1,2-дигалогеналканами (дихлорэтан, дибромэтан) приводит к образованию продукта: S-(2-галогеналкан), который в дальнейшем превращается в активный циклический эписульфониум-ион (рисунок 13).

Рисунок 13. Биоактивация дибромэтана при участии глутатион-S-трансферазы

Глутатион, вступивший в реакцию конъюгации с веществом подвергается расщеплению (рисунок 14). В результате из организма выделяется метаболит в связанной с N-ацетилцистеином форме (меркаптуровые кислоты).

Рисунок 14. Взаимодействие ксенобиотика с глутатионом и последующее превращение комплекса

Аналогичным образом происходит взаимодействие ксенобиотиков с цистеином и ацетилцистеином:

Метилирование

Для многих веществ, процесс превращения завершается этапом метилирования молекулы.

Метилированию могут подвергаться молекулы, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы в структуре. В качестве донора метильной группы выступает метионин в форме S-аденозилметионина (SАМ). Перенос радикала осуществляют соответствующие O-, S-, N-метилтрансферазы:

Среди эндогенных веществ, таким образом, при участии фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) метаболизируют адреналин, норадреналин, дофамин. При этом образуются малоактивные 3-метоксипроизводные катехоламинов.

Энзимы кишечной флоры

При участии кишечной флоры также возможен метаболизм химических соединений. Действие бактериальных энзимов сопровождается расщеплением продуктов ll фазы метаболизма, поступающих в кишечник с желчью, и образованием исходных метаболитов. Этот процесс проходит при участии гидролаз, разрушающих глюкурониды и сульфаты. Реабсорбция образовавшихся веществ замыкает цикл внутрипеченочной рециркуляции ксенобиотиков. Кроме того, анаэробная среда кишечника обеспечивает возможность восстановления некоторых химических веществ бактериями. Например, восстановление нитроароматических соединений сопровождается образованием аминов, которые, поступая в печень, вновь подвергается метаболизму. Бактериальная -глюкуронидаза и нитроредуктаза играют исключительно важную роль в процессе многоэтапной биоактивации 2,6-динитротолуола (рисунок 15).

Рисунок 15. Взаимодействие печеночных энзимов и энзимов флоры кишечника в процессе биоактивации канцерогена 2,4-динитротолуола