Реакции, катализируемые цитохромомР-450

Окисление ксенобиотиков при участии Р-450 - основной механизм их биотрансформации в l фазе метаболизма. Р-450 катализирует окисление практически всех классов органических молекул. Субстратом для энзимов являются и простые молекулы типа хлороформа и стероиды и сложные гетероциклические соединения, например антибиотик циклоспорин. Р-450 могут катализировать не только окисление, но и восстановление некоторых биосубстратов, например четыреххлористого углерода, галотана, некоторых других галогенированных углеводородов с образованием свободных радикалов. Такое необычное превращение реализуется в условия пониженного парциального давления кислорода в тканях.

Эпоксидирование и гидроксилирование ароматических соединений.

Метаболизм полициклических и ароматических углеводородов сопровождается образованием реакционно-способных промежуточных продуктов метаболизма, в частности ареноксидов, способных вызывать некроз клеток и являющихся канцерогенами. Таким образом осуществляется, в частности, превращение бенз(а)пирена (см. выше) или нафталена:

Эпоксид, возникающий в процессе метаболизма, может подвергаться неэнзиматическому гидролизу с образованием нафтанола, либо, взаимодействуя с эпоксидгидролазой, превращаться в дигидродиол, а также образовывать конъюгаты с глутатионом, которые выделяются из организма в виде производных меркаптуровой кислоты.

Эпоксидирование алифатических и алициклических соединений.

Многие алифитические и алициклические соединения, содержащие в молекуле непредельные связи метаболизируют с образованием чрезвычайно стабильных эпоксидов (превращение алдрина в диалдрин). Это же превращение лежит в основе образования канцерогенных продуктов метаболизма афлатоксинов:

N-окисление.

Превращению могут подвергаться такие вещества, как анилин и его производные, ацетаминофлюорен и др. В результате окисления атома азота могут образовываться гидроксиламины, оксимы и N-оксиды:

Оксимы образуются в процессе гидроксилирования иминов или первичных аминов:

Десульфурирование и расщепление эфиров.

Фосфоротиоаты (1) и фосфородитиоаты (2), являющиеся представителями большой группы инсектицидов, приобретают способность угнетать активность ацетилхолинэстеразы (за счет этого реализуется их биологическая активность) в результате ферментативного преобразования соединений:

Х = О (1); Х = S (2).

Процесс разрушения эфирных связей при атоме фосфора ФОС также во многом обусловлен действием Р-450, хотя процесс может идти и при участии гидролитических энзимов.

Оксилительное деалкилирование.

Классическим примером превращения данного типа является О-деалкилирование р-нитроанизола. Поскольку продукт превращения легко определяется, реакцию нередко используют для оценки активности Р-450:

Другим примером может служить метаболизм инсектицида этоксихлора:

В результате деятельности монооксигеназ возможно и N-деалкилирование ксенобитиков:

Окисление тиоэфиров.

При участии цитохромаР-450 и других монооксигеназ происходит окисление тиоэфирных связей, в молекулах таких ксенобиотиков как хлорпромазин, альдикарб, метиокарб и др. Этот вид превращения характерен также для метаболизма сернистого иприта:

Установлено, что при этом токсичность вещества возрастает (сульфон иприта токсичнее исходного вещества).