Лекарственные средства - производные изохинолина

Окончание табл. 10.20

Получение

Папаверин был выделен из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание достигает 1%.

В настоящее время субстанцию папаверина получают синтетическим путем. Папаверин синтезируют из диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, затем превращают в арилцетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):

При гидролизе арилацетонитрила образуется арилуксусная кислота, а при гидрировании - арилэтиламин:

При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты получают амид:

OCH₃

Циклизацией амида под действием хлороксида фосфора получают дигидропапаверин:

При каталитическом дегидрировании дигидропапаверина образуется папаверин:

Несмотря на то что синтез включает 7 стадий, синтетический способ получения папаверина более экономичен, чем выделение алкалоида из растений с низким содержанием алкалоида.

Механизмы действия и биотрансформация

Папаверин действует как спазмолитическое средство при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, бронхов, мочевыводящих путей, периферических сосудов и сосудов головного мозга, а также как гипотензивное ЛС.

Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы, накоплении в клетках циклического 3',5-аденозинмонофосфата (АМФ) и понижении содержания кальция.

В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.

В печени подвергается биотрансформации, выводится почками в виде метаболитов.

Контроль качества

Определение подлинности.Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина из его соли аммиаком определяют температуру плавления образующихся кристаллов (146-149 °С). В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов реакцией с AgNO₃.

При окислении папаверина концентрированной азотной кислотой появляется желтое окрашивание, переходящее при нагревании в оранжевое. При действии бромной воды образуется осадок бромпроизводного желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид концентрированной серной кислоты с добавлением уксусного ангидрида, после нагревания на водяной бане, появляется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.

Испытания на чистоту.Водный раствор соли должен быть прозрачным и иметь рН 3,0-4,0.

Примеси органических веществ определяют эталонным методом по окраске раствора через 15 мин после добавления концентрированной серной кислоты.

Примесные алкалоиды находят методом хроматографии в тонком слое.

Потеря в массе при высушивании не должна составлять более 1%, сульфатная зола - не более 0,1%.

Количественное определение.Как и другие алкалоиды, папаверина гидрохлорид количественно определяют кислотно-основным титрованием в неводной среде. Для этого точную навеску предварительно высушенной субстанции (около 0,5 г) растворяют в 100 мл смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (7:3)

и титруют 0,1 моль/л HClO₄ c потенциометрической индикацией точки эквивалентности.

1 мл 0,1 моль/л раствора HClO₄ соответствует 37,585 мг папаверина гидрохлорида.

Опиаты, производные изохинолина

Строение и свойства

Наркотические анальгетики - морфин и близкие к нему природные алкалоиды и синтетические соединения - можно рассматривать как производные гидрированного изохинолина:

В приведенной структуре также видны фурановый и алкоксифенильный циклы.

Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид (действие и применение близко к кодеину).

Получение

Морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum) в начале XIX в. Полный синтез морфина осуществлен в 1952 г., но из-за сложности до сих пор невозможно реализовать его в промышленном масштабе. Использование морфина запрещено законодательно во всех странах.