Студопедия КАТЕГОРИИ: АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Механизмы действия и биотрансформация.
Производные тропана по биологическому действию являются экзогенными лигандами - антагонистами ацетилхолина, т.е. ж-холиноблокаторами. Блокируя ж-холинорецепторы, они делают их нечувствительными к ацетилхолину. Способность связываться с холинорецепторами объясняется структурным и геометрическим сходством алкалоидов тропана с ацетилхолином (l1 = l2): Результатом такого воздействия является: уменьшение секреции слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы; учащение сердечных сокращений; понижение тонуса гладкомышечных органов; расширение зрачка; снижение дрожания и мышечного напряжения у больных паркинсонизмом и т.д. Однако влияние соединений этого класса на периферические ж-холинорецепторы приводит к осложнениям, что затрудняет их длительное применение. Контроль качества Определение подлинности.Для 2% водного раствора атропина сульфата pH от 4,5 до 6,2. Особенностью испытания качества атропина сульфата является отсутствие оптического вращения его водного раствора (рацемат). Угол оптического вращения 10% водного раствора ЛВ должен быть от -0,05° до +0,05°. ИК-спектр тестируемого образца атропина сульфата сравнивают со спектром стандартного образца ЛВ, используя диски с калия бромидом. Подлинность атропина сульфата устанавливают также методом ТСХ, в качестве неподвижной фазы выступает силикагель. Состав подвижной фазы - ацетон, вода, концентрированный раствор аммиака в соотношении 90:7:3. Методика • Приготовление растворов. ■ Испытуемый раствор.0,2 г исследуемой субстанции растворяют в метаноле и доводят общий объем до 10 мл. ■ Раствор сравнения (а)готовят растворением 1 мл стандартного образца атропина сульфата в метаноле общим объемом 100 мл. ■ Раствор сравнения (б)готовят растворением 5 мл раствора сравнения (а) в метаноле общим объемом 10 мл. • На хроматографическую пластину наносят 10 мкл каждого раствора. Пластину опускают в смесь органических растворителей - подвижную фазу. После полного прекращения продвижения фронта растворителей пластину извлекают из камеры и высушивают в течение 15 мин при температуре 100-105 °С; проявитель - калия йодовисмутат K[BiI4]. • Пятно на хроматограмме, полученное с испытуемым раствором, должно быть равнозначно пятнам, полученным для растворов сравнения (а) и (б). Как четвертичное аммониевое основание, атропина сульфат вступает в реакции с общеалкалоидными реактивами, например с пикриновой кислотой. Осадок, промытый водой и высушенный при 100- 105 °С в течение 2 ч, имеет температуру плавления от 174 до 179 °С: Общей реакцией на алкалоиды тропана является реакция Витали-Морена, названная по имени ученых - Витали, открывшего реакцию в 1881 г., и Морена, позднее модифицировавшего ее. Около 1 мг субстанции выпаривают на водяной бане с концентрированной HNO3. Образовавшийся остаток растворяют в2мл ацетона и добавляют 0,1 мл 1 моль/л спиртового раствора щелочи. Появляется фиолетовое окрашивание. Эту реакцию используют для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида и синтетических аналогов производных тропана. Рассмотрим возможный механизм реакции. Атропин реагирует с концентрированной азотной кислотой при нагревании с образованием n-нитроатропина - вещества желтого цвета: При растворении остатка после выпаривания в ацетоне с последующим добавлением щелочи происходит образование нитроната калия: Фармакопейной реакцией подлинности атропина сульфата является реакция на ионы SO42- - осаждение нерастворимого осадка BaSO4 белого цвета: Идентифицировать атропина сульфат можно по температуре плавления основания атропина, которое медленно выделяется при прибавлении аммиака: Высушенные при температуре не менее 120 °С до постоянной массы кристаллы основания атропина плавятся при 190 °С с разложением. Испытания на чистоту.Родственные примеси в субстанции ЛВ идентифицируют методом ТСХ. Апоатропин - недопустимая примесь в фармацевтической субстанции тропановых алкалоидов - содержит в молекуле кратную связь С=С, обусловливающую значительную реакционную способность вещества: Обнаружить примесь апоатропина можно по следующей методике: к 5 мл 1,5% водного раствора атропина сульфата прибавляют 2 мл 6 моль/л раствора аммиака и энергично встряхивают. Допустимо появление легкой опалесценции, недопустимо быстрое появление мути или выделение осадка димера:
Примесь апоатропина в безводной субстанции атропина сульфата устанавливают также спектрофотометрически по поглощению при 245 нм. • Летучие примеси - не более 4,0%. • Сульфатная зола - не более 0,1%. Количественное определение.Количественное определение атропина сульфата проводят титрованием в неводной среде. Для этого 0,500 г безводной субстанции атропина сульфата растворяют в 30 мл уксусного ангидрида, при необходимости нагревают. Титруют 0,1 моль/л раствором HClO4, определяя конец титрования потенциометрически. 1 мл 0,1 моль/л HClO4 эквивалентен 67,68 мг C34H48N2O10S. Определить содержание действующего вещества в атропина сульфате можно также методом кислотно-основного титрования в водно-спиртовой среде с использованием титрованного раствора щелочи: 1 мл 0,05 моль/л NaOH эквивалентен 17,37 • H2O. мг C34H48N2O10S
Контрольные вопросы и задания • Из каких структурных фрагментов состоит тропановый цикл? Какая группа является общей в связывании двух гетероциклов? Охарактеризуйте химические свойства тропана. • Какая конформация наиболее устойчива для производных тропана? Изобразите эту форму тропанового цикла. • Какие структурные фрагменты составляют молекулы атропина сульфата, скополамина гидробромида, кокаина гидрохлорида? Назовите их. Что собой представляют производные тропана с точки зрения их строения? • Перечислите основные этапы синтеза тропановых алкалоидов. Напишите соответствующие уравнения на примере атропина сульфата. • Приведите примеры реакций, подтверждающих принадлежность тропановых алкалоидов к азотистым основаниям. • Как называется общегрупповая реакция тропановых алкалоидов? Напишите и поясните ее механизм на примере атропина сульфата. Какие ЛВ группы тропана не вступают в данную реакцию? • Поясните причины реакции выделения основания атропина сульфата в растворе аммиака? О чем свидетельствует быстрое появление мути в смеси? • Перечислите примеси в субстанции атропина сульфата. Дифференцируйте их на допустимые и недопустимые. • Объясните особенность количественного кислотноосновного титрования атропина сульфата в разных средах. Какую реакцию применяют при внутриаптечном экспрессанализе? • Согласно ФС, субстанция «Кокаина гидрохлорид» должна содержать не менее 99,0 и не более 101,1% действующего вещества в пересчете на сухое вещество. Навеску анализируемой субстанции растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты с добавлением уксусного ангидрида. Добавляют 2 капли индикатора - кристаллического фиолетового. Титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты. Масса навески составляет m = 0,495 г, К = 1,008, Мr = 339,82. ■ Рассчитайте молярную массу эквивалента кокаина гидрохлорида. ■ Рассчитайте титр соответствия. ■ Рассчитайте теоретический объем титранта при количественном определении кокаина гидрохлорида. ■ Каково содержание действующего вещества во взятой навеске, если на титрование израсходован объем титранта V = 14,63 мл? ■ Сделать вывод о соответствии данной субстанции требованиям ФС. • Для проведения внутриаптечного анализа поступила лекарственная форма, изготовленная по приведенной ниже прописи. При химическом контроле установлено содержание атропина сульфата m = 0,091 г, натрия хлорида - 0,098 г. Правильно ли приготовлены глазные капли? Rp: Sol. Atropini sulfatis 1% - 10 ml Sterilizetur!
Производные хинолина ЛС, производные хинолина, относятся к следующим двум фармакологическим группам: 1) синтетические антибактериальные средства: - препараты хинина; - производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин, трихомонацид); - производные 8-гидроксихинолина (хинозол, хлорхиналдол, нитроксолин - 5-НОК, энтеросептол); - фторхинолоны - офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин; 2) антиаритмические средства - хинидин и хлорохин. Хинолин и его производные являются представителями большой группы синтетических соединений и веществ растительного происхождения - алкалоидов (от араб. al-qali - щелочь). Основные свойства этих соединений обусловлены присутствием третичного атома азота (азотсодержащий гетероцикл). В странах Южной Америки встречается дикорастущее, а в Индии культивируется хинное дерево (семейство мареновых - Rubiaceae, преимущественно двух родов: Cinchona и Remijia). В коре этого растения (в «хинной корке») насчитывается более 30 алкалоидов. Их содержание колеблется от 2 до 15%. Среди этих природных соединений - производные хинолина. Хинная корка начала применяться как целебное средство против лихорадки в начале XVII в. На рубеже XVIII-XIX вв. в медицинской практике стал использоваться препарат «хина», представляющий собой смесь неочищенных алкалоидов коры хинного дерева. Хинолин (бензпиридин) представляет собой конденсированную систему, образованную ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом: Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического индекса ТhI = DL50 /DE50 Хинолин - более сильное основание (рКВН+ = 4,9), чем анилин (рКВН+ = 4,6), и более слабое, чем пиридин (рКВН+ = 5,2). Как основание хинолин протонируется по атому азота, образуя соли с минеральными кислотами. рН-диаграммы для хинолина, пиридина и анилина демонстрируют различие в их основности: Биологическая активность алкалоидов хинной корки зависит как от природы радикалов, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин имеют одинаковое химическое строение, но являются оптическими антиподами: хинин - левовращающий, а хинидин - правовращающий изомер. В настоящее время хинин применяют в качестве противомалярийного средства, а хинидин используют как антиаритмический препарат. Синтезированы многочисленные производные хинолина с различной фармакологической активностью.
Хинин и его соли Основное действующее вещество хинной корки и хины - хинин, впервые было выделено в 1816 г. профессором Харьковского университета Ф.И. Гизе. После установления в 1880 г. структуры хинина и ряда других алкалоидов были синтезированы многочисленные противомалярийные и антибактериальные ЛС этого химического класса. Таким образом, из коры хинного дерева выделяют сумму алкалоидов («хина»), среди которых содержится хинин: хинное дерево - хинная корка - хина - хинин. Строение и свойства Структурная основа большинства алкалоидов хинной корки содержит две гетероциклические системы - хинолин и хинуклидин: Хинуклидин - конденсированная система двух пиперидиновых циклов. При сочетании хинолина и хинуклидина образуется цинхонан, включающий, кроме того, виниловую и метиленовую группировки: CH2 = CH - Хинуклидин - CH2 - Хинолин: Таким образом, цинхонан состоит из хинолинового ядра, связанного через метиленовую группу с хинуклидиновым ядром, содержащим винильную группу. В хинуклидиновом фрагменте цинхонана имеется 3 асимметрических углеродных атома (3 хиральных центра). Хинин и его правовращающий изомер хинидин-9-гидрокси-6' - метоксицинхонаны: Как видно из представленных структурных формул, основой химического строения хинина и его оптического изомера хинидина является гетероциклическая система цинхонана. Хинин - двукислотное основание и поэтому может образовывать одно- и двузамещенные соли (см. табл. 10.19). Более прочные соли образует не участвующий в системе сопряжения азот хинуклидинового цикла.
Таблица 10.19. Лекарственные средства - производные хинолина Продолжение табл. 10.19
Продолжение табл. 10.19 Окончание табл. 10.19 Получение Источник получения хинина и его солей- хинная корка Cinchona Succirubra, Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в виде солей, измельченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щелочью. Образующиеся основания извлекают бензолом. Хинин выделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристаллизацией. |
||
Последнее изменение этой страницы: 2018-04-12; просмотров: 611. stydopedya.ru не претендует на авторское право материалов, которые вылажены, но предоставляет бесплатный доступ к ним. В случае нарушения авторского права или персональных данных напишите сюда... |