Студопедия КАТЕГОРИИ: АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Regulation activity of genes, sign. ⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 5
6.4.2. Эукариоттар гендерінің белсенділігінің реттелу ерекшелігі 6.4.3. Эукариоттар гендерінің белсенділігінің реттелуі деңгейлері, сипаттамалары: 1) геномдық, 2) транскрипциялық, 3) посттранскрипциялық, 4) трансляциялық, 5) посттрансляциялық. 6.4.4. Гендер белсенділігінің реттелуінің бұзылуы және оның патологиялық үдерістермен байланысы. * Ағылшын және орыс тілдерінде талдау үшін
Ақпараттық-дидактикалық блок: Прокариоттарға қарағанда эукариоттардың құрылымы күрделі. Мысалы, адам ағзасында 200 астам әртүрлі жасушалар және 100 ақуыздар болады. Эукариоттар гендерінің экспрессиясының реттелуінің тек өзіне тән бақылану механизмдері бар. Эукариоттарда гендер активтілігі реттелуінің екі типін ажыратады: 1) қысқа мерзімді немесе қайтымды реттелу бактериялардағы реттелуге сәйкес, ортадағы өзгерістерге жасушаның жауап қайтаруы болып табылады. Реттелудің бұл типі жасушадағы субстрат деңгейінің жоғары не төмен болуына байланысты ферменттер активтілігнің өзгеруімен сипатталады. Осы реттелу типіне сонымен қатар, митоздың түрлі кезеңдерінде байқалатын ДНҚ, РНҚ және белоктардың синтезделу жылдамдығының өзгерістерін де жатқызады. 2) Ұзаққа созылған немесе қайтымсыз реттелу – дамудың ұрықтану және зигота түзілу кезеңінен бастап көп жасушалы ағза түзілуге дейінгі аралықта жүретін детерминация, дифференциация т.б. үдерістерінде жүреді. Эукариоттарда гендер активтілігі реттелудің осы екі типі тұқым қуалау ақпаратының жүзеге асырылуының мына кезеңдерінде байқалады:
Гендер активтілігінің геномдық деңгейде (ДНҚ) реттелуі Эукариоттар геномында нуклеотидтер көп, тек оның 2-5% ДНҚ-сы ғана ақуызды кодттайды. Адам геномында 3,3 млрд. жуық нуклеотидтер жұбы (гаплоидты жиынтықта) болады, соның ішінде 3% кодтаушы аймақтың үлесіне тиеді. Эукариоттар геномының ерекшелігі де сол, ДНҚ кодтаушы және реттеуші (сигналдық) қатарлары бола тұра көптеген сайттары транскрипцияланбайды. Барлық сома жасушаларының геномдары бірдей бола тұра әртүрлі типті жасушаларда әртүрлі гендер экспессияланады. Бұндай механизмнің болуы тіршілік барысында тұрақты түрде бір гендердің экспрессиялануын және екінші бір гендердің экспрессиясының тежелуін қамтамасыз етіп отырады. Эукариоттардың ДНҚ фракцияларының сипаттамалары
Эукариоттық жасушалардағы нақты бір ген кластары біршама тұрақты транскипцияланып өте сирек жағдайда репрессияға ұшырауы мүмкін. Мысалы, рибосомалық РНҚ-лардың (28S S немесе 18 S) немесе тасымалдаушы РНҚ-лардың гендері жасушада көптеген көшірмелер түрінде болып, қарапайым мультигендік тұқымдастарды қалыптастырады. Бұл гендер РНҚ-полимераза І (рибосоманың үлкен бөліктері) және РНҚ-полимераза ІІІ (5S РНҚ және т-РНҚ) арқылы біркелкі транскрипцияланады, бірақ түзілетін өнімдері мен синтезделу жылдамдығы түрліше болады. Мысалы, дрозофила шыбынының политенді (алып) хромосомаларындағы көлденең жолақтар мен олардың арасындағы ашық түсті учаскелер дернәсілдің түрлі ұлпа жасушаларында бірі-біріне ұқсас біркелкі екені көрінеді. Осы көлденең жолақтардың ара-арасында «үй шаруасының» гендері орналасқаны анықталды. Бұл гендер тіршілікке аса қажетті белоктарды анықтайды және барлық жасушаларда үнемі активтілікті көрсетіп, тұрақты тарқатылған күйде болады (Bautz, Kabisch, 1983). Бірақ «үй шаруасының» гендері кейде ұзақ уақыт активсізденген күйде болуы мүмкін, мысалы, жасушаның митоздық бөлінуі кезінде. Тек арнайы қызмет атқаратын (маманданған) ұлпалар мен жасушаларда ғана активтілік көрсететін «сән-салтанат» гендерінің болуы, гендер активтілігінің біркелкі еместігін (дифференциалдығы) ереже деп түсіну қажеттігін дәлелдейді. Арнайы қызмет атқаратын жасушалардағы «сән-салтанат» гендерінің активтілігіне мысал ретінде глобин, кристаллин, фибрин, овальбумин, казеин, иммуноглобин т.б. белоктарды анықтайтын гендерді алуға болады. Геномдық (ДНҚ) деңгейде гендер активтілігі реттелудің 5 типін ажыратады:
а) жасушалық циклдың митоздық бөліну кезінде хроматин аса жоғары дәрежеде ширатылған күйде болып хромосоманы қалыптастырады және осы кезде барлық гендердің транскрипциялық активтілігі тоқталады; ә) мейозда, жыныс жасушаларының бөлінуі кезінде; тек омыртқалылардың мейоздық диплотена сатысындағы ерекше құрылысты хромосомаларында активтілік сақталады. (Vlad, 1983); б) сүтқоректілердің аналық ағзаларындағы жыныстық екі Х-хромосоманың біреуі (сомалық жасушаларда) эмбриогенездің бастапқы сатыларында тығыздалып, гетерохроматиндік жыныстық Х-хромотинге немесе Барр денешігіне айналады. Осы – Х-хромосомадағы гендердің басым көпшілігі активтілігін жояды. Бірақ жаңадан түзіліп жатқан оотидтерде Барр денешігі болмайды, сондықтан Х-хромосомалардың екеуі де активтілігін сақтайды. Аталық ағзалардың сомалық жасушаларындағы (ХУ) сыңар Х-хромосоманың гендері активті күйінде қалады. Алайда аталықтардың жыныс жасушаларындағы Х-хромосома сперматогенез басталғанға дейін активсізденеді, өйткені активті Х-хромосома сперматогенездің бұзылуына және бедеулікке себеп болар еді. в) аталық ағзалардың жыныс жасушаларындағы гендер активті емес, олардың активтенуі тек ұрықтанудан кейін жұмыртқа жасушасының цитоплазмасында жүреді. г) транскрипциялық активтіліктің кешігуі сонымен қатар кейбір өсімдіктердің тұқымдарында, диапауза жағдайындағы жасушалардың гендерінде, бактериялар мен төменгі сатыдағы саңырауқұлақтардың спораларындағы гендерінде байқалады. д) кейбір өсімдіктердің тұқымдарында жасуша (Artemia gastrulae), бактерия және саңырауқұлақтарының спораларының ядролары диапаузаға, түскен кездерінде транскрипциялық активтілік тоқтайтындығы байқалған. Кейбір гендердің конститутивтік (тұрақты) экспрессиясы
Жоғары сатыдағы эукариоттар геномының айтарлықтай үлкен бөлігі ДНҚ-ның қайталанатын жүйелерінен тұрады. Ол жүйелерде құрылымдық және реттеуші гендtр болмайды. Оларды псевдогендер деп атайды. Псевдогендер бірқатар ген тұқымдастарында кездеседі. Псевдогендер ДНҚ-ның комплементарлы көшірмелері, олар сәйкес а-РНҚ-ның кері транскрипциясы нәтижесінде түзіледі. Псевдогендердің интрондары түсіп қалады және құрамында транскрипцияның жүруіне кедергі болатын көптеген стоп кодондар (мағынасыз кодондар) кездеседі.
Гендер активтілігінің транскрипциялық деңгейде реттелуі Эукариоттарда гендердің оперондық құрылымы анықталмаған. Бір биохимиялық реакцияға қатысатын ферменттің синтезін анықтайтын гендер геномда шашырап орналасқандықтан да прокариоттардағыдай бір ғана реттеуші (реттеуші-ген, оператор, промотор). жүйенің басқаруымен жүрмейді. Сондықтанда синтезделетін мРНҚ эукариоттарда моноцистронды, яғни жеке пептидті тізбектердің синтезіне ғана матрица болады. Гендердің активтілігі транскрипциялық деңгейде гистонды белоктармен де гистонды емес белоктармен де реттелуі мүмкін. Гендердің активтілігі кезінде нуклеосомалар көрінбей, жоғалып кетеді, бірақ көпшілік жағдайда қызмет атқарып жатқан активті ДНҚ-да нуклеосомалар толығымен жоғалмай тек сандарының азаюы байқалады. Олай болса хроматиндегі нуклеосомалардың болуы немесе санының азаюы, жоғалуы ДНҚ транскрипциясына әсер етеді. Жоғары сатыдағы эукариоттардың геномдық ДНҚ-сы репликациядан кейін модификацияға ұшырап, цитозиннің көп бөлігі метилденіп 5-метилцитозинге (5-мц) айналады. Төменгі сатыдағы эукариоттарда цитозиннің метилденуі жүрмейді. ДНҚ-да цитозиннің метилденуі оның қосарланған тізбегінің құрылымын өзгертіп, ДНҚ молекуласының В-пішіннен Z-пішінге айналдыратыны дәлелденген (Bele, Ғelsenfeld, 1981). ДНҚ құрылымының осындай пішіндік өзгерістері гендер активтілігіне (транскрипцияға) әсер етуі мүмкін. Гистондардың модификациялары эукариоттар гендерінің активтілігіне тікелей немесе жанама әсер етеді. Гистондардың постсинтетикалық модификацияларының үш типі бар: а) Н3 және Н4 гистондарының метилденуі. Ол кезде лизин қалдығының қайтымсыз метилденуі жүріп, Н3 және Н4 гистондарының гидрофобтық құрылымын өзгертеді. ә) Н1 гистонының (серин мен треонин) фосфорилденуі. Серин мен треониннің фосфорилденуі олардың нейтралды (бейтарап) зарядын керіге өзгертеді. Бұл үдеріс қайтымды болып хроматиннің айтарлықтай ширатылып жинақталуына себеп болады. Н1 гистонының фосфорилденуін жүргізетін механизм гистон – киназа ферментінің активтенуі болып табылады. б) гистондардың ацетилденуі – Н1, Н2А және Н4 гистондарындағы серин амин -қышқылының қайтымсыз ацетилденуі және Н2А, Н2В, Н3 және Н4 гистондарындағы лизин қалдықтарының қайтымды ацетилденуімен қоса жүреді. Ацетилдеу үдерісі негізгі лизинді бейтарап ацетил-лизинге айналдырып гистондардың базалық қуатын азайтады. Ең соңында лизиннің ацетилденуі нуклесома құрылымын бұзып, ары қарай генді активті емес күйінен қызмет атқаратын активті күйге айналдырады. Транскрипцияның реттелуіне А-24 белогы қатынасады. Бұл белок Н2А гистоны және убиквитин белогынан тұратын кешен. Н2А гистонының 10%-ның жуығы байланысқан күйде болады. А-24 белогы интерфазалық хроматинде байқалып, хромосоманың ширатылып жинақталуы барысында бірте-бірте жоғалады. Оның интерфазалық хроматинде болуы гендердің жоғары активтілігіне байланысты арнайы қызмет атқаруында. Эукариоттық геномның транскрипциясы реттеуші гендердің немесе жасушалық мембрананың алуан түрлі арнайы реттеуші молекулаларымен реттеледі. Ол молекулаларға жататындар: а) РНҚ – полимеразалар. РНҚ – полимеразалар ДНҚ молекуласынан а-РНҚ-ның матрицалық синтезін қамтамасыз етеді. Транскрипцияның жылдамдығы мен қарқындылығы РНҚ – полимераза активтілігіне байланысты; ә) эндонуклеазалар - транскрипция үдерісіне әсер ететін ферменттер. Олар ДНҚ-ға таңба ретінде енгізіліп кейбір полимеразалар үшін инициация сайтының ролін атқарады; б) топоизомеразалар, хеликазалар және басқа белоктар - ДНҚ орамдарын тарқатуға қатынасуы, ДНҚ-мен әрекеттесе отырып оның үш өрімдік құрылымын өзгертіп транскрипция үдерісіне әсер етеді; в) ДНҚ - метилаза – транскрипцияны баяулататын фермент, бұл ферменттің антогонистері, керісінше транскрипцияның жүруін жылдамдатады; г) гистондық ацетилазалар мен диацетилазалар транскрипция жылдамдығына әсер ететін ферменттер; д) АТФ жасушадағы энергия көзі, транскрипция қарқындылығына әсер етеді, е) кальций, магний иондары хроматиннің құрылымын өзгертіп, гендер активтілігінің өзгеруіне ықпалын тигізеді.Britten және Davidson, (1969) эукариоттық гендер активтілігінің транскрипциялық деңгейде реттелуін сипаттайтын гендік-батареялық модель құрастырып ұсынды. Ол модель бойынша ДНҚ-ның нуклеотидтер жүйесінде төрт кластың болатыны жорамалданады: 1) прокариоттар оперонындағы құрылымдық гендер тәрізді өнім синтездейтін гендер; 2) рецепторлық сайт - әр өнім синтездейтін генмен қатар орналасқан прокариоттық оперондағы операторлық жүйелерге ұқсас нуклеотидтер реті; 3) интеграторлық ген – прокариоттық оперондағы реттеуші генге ұқсас, рецепторлық сайттың активтілігіне әсер етеін белоктың синтезін бақылайтын ген; 4) сенсорлық сайт – интеграторлық геннің активтілігін реттейді. Интеграторлық геннің транскрипциясы тек сенсорлық сайттың активтенуінен соң ғана жүреді. Сенсорлық сайтты арнайы гормондар мен белоктар танып онымен байланысып интеграторлық геннің транскрипциясын бастайды. Гендік-батареялық модельге сай өнім синтездеуші және интеграторлық гендер РНҚ-ның синтезіне қатынасатын ДНҚ молекуласындағы арнайы нуклеотидтер жүйесі, ал рецепторлық және сенсорлық сайттар осы жүйелердің танылу үдерістеріне көмектеседі, бірақ РНҚ синтезіне қатынаспайды. Бір сенсорлық сайтпен бақыланатын құрылымдық гендер қатарын гендер батареясы деп атайды. Посттранскрипциялық бақылау Транскрипцияның соңы мен трансляция басталудың арасындағы кезең посттрансляциялық кезең деп аталады. Онда мына үдерістер жүреді:
Дифференциалды немесе альтернативтік сплайсинг дифференциацияланып жатқан лимфоциттерге қажет әртүрлі белоктардың түзілуін қамтамасыз етеді. Осы альтернативтік сплайсинг механизмі бойынша екі жетілген а-РНҚ-ға сәйкес екі түрлі белок молекулалары (иммуноглобиндер) түзіледі. Бір а-РНҚ-ның құрамында болатын ақпарат жазылған нуклеотидтер жүйесі (экзондар) альтернативтік сплайсинг нәтижесінде екінші а-РНҚ-да ақпараты жоқ интрондар түрінде болады.
Мысалы, жасушалық циклдың барысында гистонды белоктардың қарқынды синтезделуі S кезеңінің бастапқы кезінде өте қажет, өйткені осы кезеңде жаңадан түзілген ДНҚ тізбектері нуклеосомалармен қамтамасыз етілуі тиіс. Қазіргі кезде гистондар синтезінің жылдамдығы транскрипциялық деңгейде ғана емес, сонымен қатар гистондық а-РНҚ ыдырау жылдамдығындағы ерекшеліктермен де реттелетіні жайлы пікірлер айтылады. Трансляциялық бақылау Гендер экспрессиясын трансляциялық деңгейде бақылау прокариоттар мен эукариоттарда түрліше жолдармен іске асырылады. Прокариоттардың көпшілік а-РНҚ-ларының трансляциясы транскрипциямен қатар бір уақытта жүреді. Эукариоттық жасушаларда трансляция транскрипциядан кейін, процессинг нәтижесінде жетілген а-РНҚ түзілгеннен соң басталады. Трансляциялық бақылаудың іске асырылу жолдары:
Эукариоттардың қалыпты жағдайдағы а-РНҚ-сы 3 сағатқа жуық өмір сүреді де соңынан ыдырап кетеді. Ал фиброиндық а-РНҚ бірнеше күн өмір сүріп, сол уақыт аралығында фиброинның 109 молекуласын синтездеп үлгереді. «Жібек» безі жалпы алғанда 1015-ке жуық фиброин молекуласын (300 микрограмм) синтездейді. Фиброиндық а-РНҚ-ның өмір сүру мен қызмет атқаруын ұзартатын феномен болмаған жағдайда фиброинның қажетті мөлшері синтезделу үшін жібек көбелегінің құртына 25 есе артық ген қажет болып, олар 100 күндей жұмыс істеген болар еді. Белоктардың посттрансляциялық модификациялары Кейбір белоктар синтез аяқталғаннан кейін құрылымдық өзгерістерге ұшырайды. Әдетте бірқатар белоктарда ыдырау немесе тримминг байқалады. Мысалы, инсулиннің (қызмет атқаруы) активтілігі геннің бірінші реттік өнімі ретінде синтезделген проинсулиннің орталық бөлігін ферменттер көмегімен алып тастау арқылы қамтамасыз етіледі. Көпшілік белоктардың активтілігі олардың басқа, құрылысы ұқсас немесе ұқсамайтын әртүрлі белоктармен байланысқан жағдайда іске асырылады. Мысалы, қызмет атқаруға қабілетті гемоглобин гемнен және глобиндік тізбектерден тұрады. Бұл байланыс бұзылса ағза темір жетіспейтін анемия ауруына шалдығады. Гендер активтілігінің гормональдық реттелуі Жоғары сатыдағы өсімдіктер мен жануарларда жасушааралық өзара әрекеттесулер олардың тіршілік үдерісінде маңызды роль атқарады. Жасушалардың өзара әрекеттесуі гормональдық әсер етуге байланысты іске асырылады. Гормондар тікелей жасуша – нысанаға немесе ұлпа – нысанаға әсер етеді. Пептидтік гормондар (инсулин эпинефрин т.б.) өздерінің ірі молекулалы болуына байланысты жасуша ішіне ене алмайды. Олар жасушаға рецепторлық белоктармен әрекеттесу арқылы әсер етеді. Рецепторлық белоктар әдетте нысаналық жасушаның мембраналарында орналасады. Осылай әсер ету арқылы пептидтік гормондар жасушаішілік циклдың АМФ (цАМФ)-тың деңгейін реттейді. Циклдық АМФ протеин-киназа ферментін активтендіреді. Ал протеин-киназа ферменті көптеген арнайы қызмет атқаратын ферменттерді фосфорилдейді (активтендіріледі). Стероидтық гормондар (эстроген, прогестерон, тестерон, экдизон) жасуша ішіне оңай еніп, жасуша-нысана цитоплазмасындағы арнайы рецепторлық белоктармен берік байланысады. Түзілген гормон + рецепторлық белок кешені арнайы гендердің транскрипциясын активтендіреді. Оның екі жолы бар: 1. Гормон + рецепторлық белок кешені арнайы гистонды емес белоктармен өзара әрекеттесіп нақты гендердің транскрипциясын активтендіреді. 2. Гормон + рецепторлық белок кешені гендердің энхансерлік және промоторлық учаскелерінде орналасқан арнайы нуклеотидтер жүйесімен байланысып сол гендердің транскрипциясын активтендіреді (R.M. Evans, 1988). Осы екі жағдайда да гормон + протеиндік кешен транскрипция үдерісіне прокариоттардағы САР-с АМР-кешенінің әсеріне ұқсас, позитивтік реттеуші әсер көрсетеді. Олай болса, гендер активтілігі жасушалардың (ағзалардың) нақты тіршілік жағдайларына байланысты болып, тұқым қуалау ақпаратының жүзеге асырылуының барлық кезеңдерінде түрлі механизмдермен бақыланады. 6.5. Оқыту әдістері:студенттердің сабақтың мәнін, мақсатын және міндеттерін; түсінгенін қысқа, анық, ойын жүйелі жеткізу және түсінген материалын сызба нұсқа, кесте, сурет түрінде көрсету; тест қателіктерімен топпен жұмыс: есептер шығаруды көрсету және түсіндіру,сызбалар толтыруға бағыттай отырып ауызша сұрау. 6.6. Әдебиеттер: Негізгі: 6.6.1. Қуандықов Е.Ө., Аманжолова Л.Е. Молекулалық биология негіздері (дәрістер жинағы). Алматы: Эверо, 2008. 84-97. 6.6.2. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М., 2003. С. 103-117. 6.6.3. Медициналық биология және генетика. Оқу құралы ред. проф. Куандыкова Е.У. Алматы, 2004. С.29-31. Қосымша: 6.6.4. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003. С. 28-50. 6.6. 5. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск: Сиб.унив. изд-во, 2007. С. 107-196. 6.6.6. Медицинская генетика: учеб. пособие/ Роберт Л.Ньюссбаум, Родерик Р, Мак-Иннес, Хантингтон Ф. Виллард: пер. с англ. А. Ш. Латыпова; под ред. акад. РАМН Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 6.7.1. Құзыреттілікті бағалау – білім. 6.7.1.2. Тақырыптың сұрақтары бойынша ауызша сұрау. 6.7.1.3. Тесттік бақылау – 10 сұрақтан 3 нұсқа. 6.7.1.4. Тақырып бойынша кәсіби терминдерді ағылшын және екінші тілде игеруін тексеру
6.7.2. Тәжірибелік дағды құзыреттілігін бағалау: 6.7.2.1. Эукариоттық гендердің транскрипциялық деңгейдегі реттелуінің гендік-батарейя моделінің сызбасын сызу: Эукариот гендерінің реттелу деңгейлері
6.7.3. Бақылау сұрақтары: 6.7.3.1. Гендер белсенділігінің критериі болып не табылады? 6.7.3.2. Про- және эукариоттар гендерінің реттелу механизмдерінің айырмашылығы неде? 6.7.3.3. Адам ағзасындағы гендер белсенділігінің реттелу механизмдерінің бұзылуының медициналық зардаптары қандай? Үш тілдегі түсіндірме сөздер:
Құрастырушы: Оқыт. Жумагул М.Ж.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2018-05-10; просмотров: 745. stydopedya.ru не претендует на авторское право материалов, которые вылажены, но предоставляет бесплатный доступ к ним. В случае нарушения авторского права или персональных данных напишите сюда... |