ПРИНЦИПЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В АДДИКТОЛОГИИ

Методологические основания

Термин «evidence based medicine» («доказательная медицина») был введен во вто-рой половине XX в. для обозначения медицинской практики, основанной на данных методологически корректных, научных в собственном смысле этого слова клинических исследований (Флетчер, Флетчер, Вагнер, 2004). Клиническая практика, основанная на строго доказанных научных фактах, в качестве новой парадигмы давно и прочно завоева­ла свои позиции во многих отраслях медицины. Научно обоснованные стандарты тера­пии Прочно вошли в такие разделы медицины, как кардиология, пульмонология, хирур­гия, онкология, гематология и ряд других. Между тем в некоторых отраслях медицины этот процесс существенно отстает от общих тенденций. По нашему мнению, одной из таких отраслей является отечественная наркология.

В чем причины этого отставания? Условно их можно разделить на две группы: об­щие для медицинской практики в целом и частные, специфичные для наркологии. К общим причинам можно отнести консервативность медицины, большую роль автори­тетных мнений, накопленного опыта, традиции медицинского образования. Пытаясь ре­шить сложный клинический вопрос, врач сталкивается с таким многообразием реко­мендаций и подходов, что выбор верного решения зачастую весьма затруднен.

Частные причины, специфичные для наркологии, заключаются в том, что в этой от­расли медицины значительную роль играют социокультурные факторы — семья, тради­ции, культура, — квантифицированная стандартизованная оценка которых весьма затруд­нена. Кроме того, в отечественной наркологической практике высока распространенность т. н. «плацебоопосредуемой суггестии», являющейся, по сути, сциентистски декорирован­ным шаманством, эксплуатирующим элемент мистического сознания, распространенно­го среди российских наркологических больных. Такие способы «лечения», как «капсула», «торпедо», «эспераль», кодирование, «интракраниальная транслокация», «методика 25-го кадра» и т. п. имеют в своей основе плацебоопосредованное воздействие. Они явля­ются, по сути, не чем иным, как обман пациента, основанный на эксплуатации весьма распространенных и устойчиво персистирующих в популяции российских больных алко­голизмом и наркоманией мифов о реальном действии вышеупомянутых методов.

Выбор правильной врачебной тактики нередко весьма затруднен также в связи с большим и неуклонно возрастающим количеством медицинской литературы. Сейчас в мире издается 40 000 биомедицинских журналов, ежегодно в них публикуется около двух миллионов статей. Однако далеко не вся эта информация имеет одинаковый уровень достоверности. Требовать от практикующего врача того, чтобы он сам искал, оценивал и обобщал необходимую информацию, не имеет смысла — ему будет попросту некогда

Методологические основания

I И

лечить! Необходим некий «компас» для отбора значимой и достоверной информации. Важнейший принцип научно обоснованной медицинской практики связан с критиче­ским анализом информации: «вес» каждого факта тем больше, чем корректнее и строже научная методика исследования, в ходе которого данный факт был установлен.

Информационный кризис в медицине достиг своего пика в 1960-е гг.: количество публикаций, разнообразие и противоречивость их результатов возросли настолько, что ставили в тупик как практических врачей, так и государственные органы, определяющие стандарты и регламентирующие правила оказания медицинской помощи.

Как реакция на этот кризис, в разных странах стали появляться документы, регламен­тирующие проведение исследований новых методов лечения перед широким их внедре­нием в практику (Мелихов, 2003). Пионером в законодательстве стали США, где еще в 1962 г. Управление по пищевым продуктам и лекарствам (Food and Drug Administration — FDA) подготовило первый законодательный акт, регулирующий эту сферу, — Drug Amendment Act. Этот документ явился, по сути дела, первым законодательным актом, где были декларированы принципы доказательной медицины. В 1964 г. вышла Деклара­ция Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association), в которой были сформулированы и закреплены в виде законов правила проведения качественных клини­ческих испытаний. Наконец, в 1977 г. в США были разработаны Правила качественной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP), регламентирующие проведение исследований новых методов лечения и испытаний новых лекарственных средств. Эти правила усовершенствовались и стали основой для Рекомендаций о принципах клини­ческих испытаний (Draft Guidelines on Good Clinical Practice — WHO GCP), опубликован­ных Всемирной организацией здравоохранения в 1992 г. В настоящее время в США для регистрации любого нового препарата требуется не менее двух GCP-исследований, вы­полненных в соответствии с принципами доказательной медицины (а в реальности пред­ставляется в среднем от 8 до 12 исследований).

Лишь спустя 20 лет подобные нормативные акты начали разрабатываться в России. В 1998 г. был опубликован отраслевой стандарт (ОСТ 42-511 -99) «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». И хотя до настоящего времени регулирование процесса внедрения новых методов лечения в клиническую практику не столь жестко регламентировано, необходимо стремиться, чтобы в России утверждение новых методов лечения и разработка отраслевых стандартов проходили только на основе результатов исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины.

В чем же заключается идеология доказательной медицины? Она зиждется на исполь­зовании научной методологии, основы которой были заложены еще И. Ньютоном и кратко сформулированы в виде его знаменитого высказывания «Гипотез не измышляю» (под «гипотезами» Ньютон понимал общие схоластические рассуждения об устройстве ^мира). В отличие от философов, пытавшихся создать глобальную картину мироздания на основе умозрительных заключений, Ньютон впервые предложил оперировать толь­ко измеряемыми величинами (масса, сила, скорость и т. д.), четко определять процедуры ^и* измерения и правила проведения экспериментов, находить между этими измеряемы­ми величинами статистические взаимосвязи и, таким образом, выводить законы, обла­дающие воспроизводимостью и предсказательной силой. Прошло несколько веков, и ^только в последние десятилетия эта идеология начала активно внедряться в медицинскую науку и практику в виде принципов доказательной медицины.

Доказательная медицина предлагает количественно определять выраженность сим­птомов болезни и эффектов лечебных воздействий с помощью валидных оценочных

142

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

шкал и тестов, регламентирует стандартные правила проведения клинических исследо­ваний, позволяющие находить статистически достоверные взаимосвязи между измеряе­мыми величинами, и обеспечивает получение воспроизводимых результатов исследо­вания и научно обоснованных практических рекомендаций.

Накопленный опыт проведения клинических исследований и детальный анализ их методологической состоятельности позволили ранжировать основные виды научно-ме­дицинских исследований следующим образом (в порядке убывания доказательности их результатов):

1. Рандомизированные клинические испытания— применяются для исследования новых методов лечения и профилактики. Мы подробно обсудим методологию этих ис­следований ниже.

2. Проспективные когортные исследования — позволяют изучить факторы риска или прогностические факторы. При данном подходе большая группа испытуемых про­слеживается в течение длительного периода времени (обычно годы), выделяются под­группы, в которых факторы риска присутствуют или отсутствуют, и затем оценивается влияние данных факторов на исследуемые клинические переменные. Примером такого рода исследований может явиться оценка влияния употребления алкоголя и наркотиков на динамику развития ВИЧ-инфекции у больных наркоманией.

3. Исследование типа «случай-контроль» — это ретроспективное исследование, пред­назначенное для изучения трудно моделируемых в клиническом эксперименте или до­статочно редких событий. В рамках данного подхода по интересующим исследователя параметрам сравнивается группа больных, у которых заболевание присутствует, с груп­пой здоровых испытуемых. Например, для исследования влияния генетической предрас­положенности к развитию алкоголизма сравнивают частотное распределение аллелей определенных генов в популяциях больных алкоголизмом и здоровых испытуемых.

4. Исследования серий случаев — исследование характеристик контингента больных или естественного течения болезни.

5. Описания отдельных случаев — например, описание клинических случаев зависи­мости от редкого лекарства или наркотика.

Убывающий порядок доказательности результатов исследований в приведенном выше перечне обусловлен вероятностью появления систематических ошибок в итоговых дан­ных. Чем выше эта вероятность, тем более спорны выводы, сделанные на основании результатов исследования. В соответствии с этим принципом наиболее высокой силой доказательности обладают рандомизированные клинические испытания (randomized controlled trials). Это наиболее методологически близкий к классическому научному эксперименту вид клинических исследований, который при правильном планировании позволяет свести к минимуму систематические ошибки. Далее речь пойдет в основном именно об исследованиях этого типа, хотя многие положения, приведенные ниже, рас­пространяются и на другие виды клинических исследований.

Планирование исследования

Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, являет­ся протокол исследования. В нем формулируется его цель, четко обозначается дизайн исследования, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработ­ки данных. Исследователь еще до начала работы должен четко представлять, что и как он будет делать на каждом этапе. Нарушать порядок проведения исследования. заЛиксиоо-

Планирование исследования

143

ванный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необхо­димо регистрировать в отчетных документах.

Отличительная особенность исследований в соответствии с принципами доказатель­ной медицины — присутствие четкой, заранее определенной цели исследования. Целью исследования могут быть: 1) определение терапевтических эффектов лекарственного сред­ства по сравнению с контрольным; 2) оценка побочных эффектов лекарственного сред­ства; 3) изучение критериев качества жизни и оценка стоимости лечения.

Четкая формулировка цели исследования облегчает задачу выбора дизайна иссле­дования. Дизайн рандомизированного контролируемого испытания может быть раз­личным. Наиболее распространена модель исследования в параллельных группах, когда в результате рандомизации формируются две (или больше) группы испытуемых, каждая из которых получает лекарство, отличное от других (или плацебо). Факториальный ди­зайн исследования применяется в тех случаях, когда необходимо исследовать эффектив­ность комбинированной терапии двумя препаратами. При оценке результатов исследо­вания методом двухфакторного дисперсионного анализа появляется возможность опре­делить лечебный эффект каждого препарата в отдельности, а также их взаимодействие друг с другом. Наконец, перекрестная модель исследования предназначена для сравни­тельного изучения двух методов лечения; каждый участник исследования одновремен­но является контролем для самого себя, т. к. в процессе исследования «переключается» с одного препарата на другой. Такой подход обычно применяется при исследовании небольших выборок испытуемых, т. к. он позволяет брать на вооружение статистические методы с более мягкими критериями достоверности. Ограничение данного метода со­стоит в том, что для многих патологических состояний в наркологии ликвидационный период слишком продолжительный. Кроме того, могут присутствовать остаточные эф­фекты предшествовавшего лечения первым препаратом, оказывающие влияние на ре­зультаты последующего лечения другим препаратом.

Рандомизированное клиническое испытание всегда является проспективным. При этом возможны следующие варианты контроля: плацебо, отсутствие лечения, другое активное лечение, другая доза того же препарата, «обычное лечение» (usual care), конт­роль исходного состояния (baseline measures).

При исследовании новых лекарственных средств наиболее часто применяется пла­цебо-контроль, поскольку это наиболее методологически корректный метод определе­ния эффективности лекарственного средства или метода лечения. Плацебо (placebo) — это индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля этична только в тех слу­чаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Другой часто применяемый вариант контроля — т. н. активный контроль (active control or positive control).

При этом исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являю­щимся эффективными относительно исследуемого показателя. Обычно в таких случаях в качестве контроля используют т. н. «золотой стандарт» — лекарственное средство, достаточно давно и широко применяемое в клинической практике, эффективность кото­рого хорошо изучена. Активный контроль применяется в случаях, когда неэтично при­менять плацебо, а также когда в интересах науки или маркетинга необходимо сравнить эффективность разных препаратов.

Отбор испытуемых — весьма ответственный этап проведения изыскания. Испыту­емые — это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить заключения об эффективности и безопасности

144

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

определенного препарата, исходя из результатов исследования. Группы испьпуемых формируются на основе отбора по показателям, оказывающим или способным оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата. Группы испытуе­мых формируются с помощью критериев включения и критериев исключения.

Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных. Например, при изучении терапии алкогольного абстинентного синдрома (ААС) в исследование должны включаться больные алкоголизмом в состоянии ААС.

Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследований бла­годаря исключению пациентов, у кого действие лекарственного средства может привес­ти к проблемам, связанным со здоровьем. Они также обеспечивают исключение факто­ров, способных оказать влияние на результаты исследования. В частности, при изучении терапии ААС с точки зрения безопасности целесообразно исключать больных, у кото­рых имелись судорожные припадки или делириозные эпизоды в анамнезе, а из сообра­жений корректности — больных с «двойным диагнозом» (алкоголизм и наркомания), т. к. у последних клиника и динамика ААС может различаться рядом особенностей. Обыч­но списки критериев включения и исключения достаточно длинные и в них входит много пунктов.

При отборе необходимо обеспечить нозологическую определенность и гомоген­ность групп испытуемых с учетом современных классификаций (МКБ-10 или DSM-IV). Проиллюстрировать значимость этой меры позволят следующие примеры. При изуче­нии методов лечения больных опийной наркоманией необходимо исключать либо осо­бо учитывать случаи полинаркомании, поскольку такие больные могут в процессе лече­ния или после него более легко перейти на другой наркотик со срывом ремиссии. Дру­гой пример: при изучении методов терапии все того же алкогольного абстинентного синдрома для обеспечения гомогенности выборки в основную и контрольную группы желательно включать больных только в течение первых суток после отмены алкоголя, т. к. ААС имеет спонтанную динамику и продолжительность этого состояния, как пра­вило, не превышает пята суток даже при отсутствии лечения.

Рандомизированные клинические испытания отличаются от других видов клиниче­ских исследований формированием основной и контрольной групп методом рандоми­зации— случайным способом распределения больных в группы, позволяющим исклю­чить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способ­ные повлиять на результат исследования. Для рандомизации обычно используются специальные компьютерные программы, основанные на алгоритме генерации случай­ных чисел. Менее корректным является случайный выбор испытуемым конверта с за­пиской, где указано на определение его в одну из исследуемых групп, т. к. после уже сделанного частью пациентов выбора шансы попадания следующих больных в опытную и контрольную группы окажутся не совсем одинаковыми. Отсутствие рандомизации приводит к появлению исходных различий между группами испытуемых и делает ре­зультаты исследования недостоверными.

Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп при­меняют метод стратификации. Стратификация обеспечивает пропорциональное рас­пределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения. Так, при отборе участников для исследования эффективности ста­билизации ремиссии при опийной наркомании важно учитывать долю ВИЧ-инфициро­ванных в основной и контрольной группах (наличие ВИЧ-инфекции может влиять на стабилизацию ремиссии), соотношение мужчин и женщин (лица разного пола по-раз-

Проведение вмешательства

145

ному реагируют на терапию, например, антидепрессантами), распределение по возраст­ным группам. Тогда как рандомизация призвана нивелировать влияние на результаты экс­перимента всех возможных факторов, оставляя лишь вероятность случайных различий между группами исследования, стратификация позволяет полностью устранить влияние ограниченного числа факторов. Стратификацию применяют также для повышения репре­зентативности выборки, подгоняя ее состав в соответствии с популяцией в целом.

Для минимизации осознанной или неосознанной возможности повлиять на резуль­таты исследования со стороны его участников в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. «blinding»). Различают простое слепое (single-blind), двойное слепое (double-blind), с ослеплением третьих лиц (third party blinding), тройное слепое (triple-blind) и открытое исследование (open-label). При простом слепом дизайне иссле­дования больной не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу. При двойном слепом исследовании ни врач, ни больной не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен испытуемому. При двойном слепом исследовании с ослеплением третьих лиц разные исследователи оценивают ле­чебные и побочные эффекты (с тем, чтобы по характерным побочным эффектам иссле­дователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый). При тройном слепом дизайне не только исследователи, контактирующие с больными, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследова­ния, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых. В случае, если два или более исследуемых препарата имеют разные лекарственные формы (например, капсулы и таблетки), применяется т. н. «двойнаямас­кировка» (double dummy), когда назначения капсул препарата А одной группе испытуе­мых сопровождается также назначением им таблеток плацебо, а в другой группе таблет­ки препарата Б назначаются вместе с капсулами плацебо. Двойные и тройные слепые рандомизированные исследования позволяют исключить влияние осознанных и неосо­знанных установок и представлений как больных, так и исследователей об эффективно­сти исследуемых препаратов или методов лечения, и получить действительно объектив­ный научно обоснованный результат. Такие подходы рассматриваются в доказательной медицине в качестве «золотого стандарта» проведения клинических исследований.

9.3. Проведение вмешательства

При исследовании препарата важно соблюдать принцип монотерапии — необходи­мо следить, чтобы пациент в это время не принимал другие лекарственные средства. Когда состояние здоровья пациента требует дополнительных назначений, их количество Должно четко фиксироваться. В качестве примера можно привести назначение дополни­тельной терапии при исследовании новых методов лечения ААС. В ряде случаев в силу тяжести или негативной динамики состояния некоторых больных ААС назначение до­полнительной терапии (бензодиазепиновых транквилизаторов, антиконвульсантов) ока­зывается необходимым по медицинским (а не исследовательским) соображениям. Од­нако если порядок такого рода назначений стандартизован (например, они осуществля­ется только раз в шесть часов при превышении индексом тяжести ААС по шкале CI WA ^пРеделенной величины в X баллов), а их объем тщательно протоколируется, то количе-тво сделанных дополнительных назначений может явиться важным дополнительным Показателем эффективности терапии.

Отличительная черта испытаний новых методов лечения в наркологии — контроль ^к°мплайенса. Дело в том, что наркологические больные очень часто не принимают

46                                               Принципы доказательной медицины в аддиктологии f.

назначенные им препараты и не следуют программе лечения. Для контроля комплайен-са были разработаны два основных метода: рибофлавиновый маркер и микрочипы. Рибофлавиновый маркер представляет собой рибофлавин (витамин группы В), который добавляется как к исследуемому препарату, так и к плацебо. Рибофлавин флуоресциру­ет при облучении ультрафиолетовым светом, что позволяет легко осуществлять экс­пресс-контроль его содержания в моче и тем самым — контроль приема назначенных препаратов. Микрочипы, встроенные в крышку баночки с препаратом, устанавливают­ся в тайне от испытуемого; с их помощью регистрируют, сколько раз и когда открывалась банка с препаратом. Учитывать комплайенс очень важно при проведении клинических исследований в наркологии. Так, в одном из американских исследований было показано, что результаты лечения алкоголизма налтрексоном достоверно различаются в подгруп­пах больных с хорошим и плохим комплайенсом.

9.4. Оценка результатов

Оценка результатов вмешательства должна проводиться на основе клинически реле­вантных критериев эффективности, которые делятся на первичные и вторичные. Иными словами, эффективность вмешательства должна оцениваться в первую очередь ] на основании показателей, являющихся «мишенями» для исследуемого метода лечения. Например, применение налтрексона при опийной наркомании нацелено на поддержа­ние ремиссии, т. е. при исследовании этого препарата показатели ремиссии первичны и должны рассматриваться в качестве основных при вмешательстве и статистической об­работке данных. Такие признаки, как тревога и депрессия, хотя и могут снижаться у I больных, стабилизированных на налтрексоне, но в описываемом исследовании играют второстепенную роль в оценке эффективности терапии, т. е. являются вторичными кри­териями. При изучении эффективности применения антидепрессантов для стабилиза­ции ремиссии у больных опийной наркоманией депрессия и тревога, напротив, относят­ся к первичным показателям, а достигнутая на основе коррекции аффективных наруше­ний продолжительность ремиссии — ко вторичным.

Оценку выраженности симптоматики следует проводить с помощью общепризнан­ных надежных объективных и валидных клинических шкал, опросников и тестов. К наи­более распространенным общепринятым методикам в наркологии относятся такие, как индекс тяжести зависимости, специальные тесты для оценки патологического влечения к алкоголю и наркотикам, опросники, позволяющие оценить выраженность проблем, обус­ловленных злоупотреблением алкоголем, и многие другие. При этом очень важно ис­пользовать признанные во всем мире валидные апробированные методики. Например, при исследовании патологического влечения к алкоголю целесообразно применять че­тыре признанные в мире шкалы измерения степени интенсивности влечения: обсессив-но-компульсивную, пенсильванскую, опросник потребности в алкоголе, а также визу­альную аналоговую шкалу. Для оценки симптоматики алкогольного абстинентного син­дрома большинство исследователей используют шкалу CI WA, а для общей клинической характеристики наркологического больного — индекс тяжести зависимости.

Все используемые диагностические методики должны пройти валидизацию в той языковой и культурной среде, где их планируется применять. Это особенно важно пото­му, что при переводе опросников на другой язык их диагностические свойства могут отличаться от оригинала. Главные характеристики диагностических тестов — их чувстви­тельность и специфичность. Чувствительность теста определяется как доля лиц с поло­жительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. Высокочувстви-

Оценка результатов

147

тельные тесты редко пропускают случаи заболевания и чаще применяются для первич­ного скрининга. Специфичность диагностического теста — это доля лиц с отрицатель­ным результатом теста в популяции без данного заболевания. Высокоспецифичные тес­ты редко дают ложноположительные результаты, т. е. обладают высокой селективностью. Обычно такие диагностические методы применяют для исключения заболевания у дан­ного пациента.

Очень важный компонент оценки результатов клинических исследований в нарколо­гии — объективизация клинических данных с помощью лабораторных методов иссле­дования. Так, ремиссия у больного алкоголизмом должна быть отмечена не только со слов самого пациента или его родственников, но и подтверждена с помощью биохими­ческих тестов — карбоксидефицитного трансферрина или гамма-глутамилтрансфера-зы. Контроль ремиссии у наркозависимых проводится с помощью иммунохимических тестов на содержание наркотиков в моче. При отсутствии регулярного еженедельного контроля с помощью биохимических методов информацию о ремиссии нельзя рассмат­ривать как достоверную.

Оценка результатов исследования должна проводиться в определенных временных точках. Периодичность измерений зависит от предмета исследования. Так, при ААС состояние пациента желательно оценивать один или даже два раза в день в силу довольно быстрой динамики этого состояния. При контроле ремиссии у наркозависимых ее био­химический контроль с помощью стрип-тестов на наркотики в моче необходимо прово­дить раз в неделю, что обусловлено периодом чувствительности данных тестов. Некор­ректным с точки зрения доказательной медицины представляется определение длитель­ности ремиссии на основе катамнестических сведений, собранных спустя длительное время (полгода, год) после завершения лечения на основе информации, полученной от самих больных или их родственников.

Неотъемлемый компонент клинического исследования, особенно значимый для нар­кологии в силу упомянутого в начале данной статьи большого влияния социокультурных факторов, — учет наиболее значимых ковариат — факторов, оказывающих влияние на результаты лечения. Например, при исследовании эффективности лечения алкоголизма большое значение имеют такие ковариаты, как реабилитационный фон, ситуация в се­мье пациента и на производстве, исходная установка больного на трезвость, другие со­циальные и личностные факторы. Квантифицированная оценка всех подобных факто­ров с использованием их при проведении статистического анализа в качестве ковариат позволяет получить более достоверные результаты. В последнее время много внимания Уделяется биологическим и, в частности, генетическим факторам. Так, недавно было показано, что налтрексон существенно более эффективен при лечении алкоголизма у лиц, являющихся носителями строго определенных аллелей генов, кодирующих один из под­типов опиатных рецепторов. Тщательный учет ковариат помогает идентифицировать Фуппы респондентов, т. е. пациентов, положительно отвечающих на этот метод лечения, также установить связь таких факторов с величиной терапевтического эффекта.

Первичные данные, получаемые в ходе исследования, организуются в виде компью-^еРных баз данных. На этом этапе часто применяется т. н. метод «двойного ввода» (double ^trV), когда одни и те же данные параллельно вводят два оператора, периодически осу­ществляя автоматическое сравнение обеих баз данных при помощи специальных про-Рамм для выявления ошибок ввода. Этап статистической обработки данных в настоя-^Щее время, с появлением мощных статистических программных пакетов, не требует °Лько времени и сил, как прежде. Однако на этом этапе возможны ошибки, в первую Середь вследствие неправильно выбранного метода анализа. Довольно часто отече-

148

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

ственные исследователи ограничиваются использованием t-критерия Стьюдента, под­счетом коэффициентов корреляции, расчетом частотных таблиц, упуская из виду весь­ма существенные ограничения применения этих методов. Другая крайность — увлече­ние сложными методами многомерной статистики, интерпретация результатов которых без консультации специалиста часто приводит к ошибочным выводам. Для корректной статистической обработки данных клинических исследований целесообразно использо­вать стандартные методы их анализа, наиболее употребительные в клинических исследо­ваниях: многофакторный дисперсионный анализ, регрессионный анализ, анализ выжи­ваемости, факторный анализ и др. Кроме того, необходимо привлекать специалиста по биостатистике уже на начальном этапе работы к разработке плана клинического иссле­дования для определения необходимой мощности выборки (количества испытуемых) с учетом вариабельности изучаемых переменных и особенностей дизайна исследования. Соблюдение этических принципов — неотъемлемый атрибут клинических испыта­ний по принципам GCP, которому уделяется особенно много внимания. Основными этическими принципами проведения исследований в доказательной медицине являются следующие:

1) получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Информированное согласие включает в себя подробное описание целей и методов ис­следования, групп испытуемых, особенностей действия изучаемых препаратов, возмож­ных рисков, а также позитивных сторон участия в исследовании. Подчеркивается, что согласие на участие в исследовании должно быть абсолютно добровольным;

2) конфиденциальность персональных данных, включая защиту данных от несанкци­онированного доступа;

3) определение стимулов участия в программе, в том числе в виде денежного воз­награждения. Специально рассматривается отношение «риск/польза», позволяющее более формализованно определить соотношение позитивных аспектов и рисков участия больных в клиническом испытании;

4) одобрение этического комитета требуется во всех случаях испытаний лекарствен­ных препаратов и прочих исследований на людях.

В последнее время в отечественной научной литературе особенно обострились дис­куссии о том, что результаты двойных слепых рандомизированных клинических испыта­ний не могут быть прямо перенесены в реальную клиническую практику. В качестве аргументов обычно упоминается создание «искусственных», «лабораторных» условий при проведении испытания, изменяющих «истинную» реакцию пациента на проводи­мое лечение; задание жестких критериев включения-исключения, якобы не позволяю­щих обобщить результаты для широкого спектра патологии, с которым сталкивается врач в своей практике; трудности квантифицированной оценки симптомов болезни и показа­телей эффективности лечения; невозможность обнаружения неожиданных эффектов лечения, заранее не включенных в перечень оцениваемых параметров и др.

Действительно, исследования в парадигме доказательной медицины отличаются определенной формализованностью и «модельностью», но эти качества— неотъемле­мые свойства любого научного эксперимента. Пренебрежение ими неизбежно ведет к ослаблению строгости выводов. В этом случае любой критически мыслящий клиницист увидит элементы субъективизма и предвзятости в подобном исследовании. Результаты исследования, не соответствующего строгим научным принципам, теряют универсаль­ность, т. к. они привязаны к уникальным условиям данного клинического наблюдения.

Только стандартизировав и формализовав условия эксперимента (в том числе и кли­нического), мы можем выявить определенные объективные закономерности и взаимо-

Оценка результатов

149

связи, существующие в природе. И пусть полученный результат эксперимента будет отвечать на узкий конкретный вопрос, поставленный при проведении данного конкрет­ного исследования, но этот результат будет объективным и воспроизводимым (при вос­произведении условий этого эксперимента), он будет тем маленьким, но твердым кир­пичиком, из каких постепенно складывается величественное здание научной картины мира и технологического прогресса. По мере накопления таких объективных знаний и усовершенствования методов исследования (включая в том числе и методы квантифи-цированной оценки симптомов болезней) мы будем постепенно приближаться к все более глубокому пониманию и самой патологии, и подходов к ее эффективному ле­чению.

Следование принципам доказательной медицины необходимо также для интеграции отечественной медицины вообще и наркологии в частности в мировое медицинское научное сообщество. К сожалению, сегодня большинство научных медицинских журна­лов и оргкомитетов конференций не принимает к рассмотрению материалы исследова­ний, выполненных без соблюдения данных принципов, ведь сама доказательная медици­на рассматривается в качестве синонима научной медицины.