Фазы метаболизма ксенобиотиков.

Метаболизм ксенобиотиков включает две стадии (фазы):

1) фаза модификации - процесс изменения структуры ксенобиотика, в результате которого освобождаются или появляются новые полярные группировки (гидроксильные, карбоксильные аминные). Это происходит в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза. Образующиеся продукты становятся более гидрофильными, чем исходные вещества.

2) фаза конъюгации - процесс присоединения к молекуле модифицированного ксенобиотика различных биомолекул при помощи ковалентных связей. Это облегчает выведение ксенобиотиков из организма.

96. Монооксигеназная цепь окисления в мембранах эндоплазматической сети печеночных клеток, компоненты, последовательность реакций, роль в метаболизме ксенобиотиков и природных соединений. Цитохром Р_450. Индукторы и ингибиторы микросомальных монооксигеназ.

Основной тип реакций этой фазы биотрансформации -микросомальное окисление. Оно происходит при участии ферментов монооксигеназной цепи переноса электронов. Эти ферменты встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (рисунок 1).

Источником электронов и протонов в этой цепи является НАДФН+Н+, который образуется в реакциях пентозофосфатного пути окисления глюкозы. Промежуточным акцептором Н+ и е— служит флавопротеин, содержащий кофермент ФАД. Конечное звено в цепи микросомального окисления- цитохром Р-450.

Цитохром P-450 - сложный белок, хромопротеин, в качестве простетической группы содержит гем. Своё название цитохром Р-450 получил в связи с тем, что образует прочный комплекс с оксидом углерода СО, имеющий максимум поглощения при 450 нм. Цитохром Р-450 обладает низкой субстратной специфичностью. Он может взаимодействовать с большим количеством субстратов. Общее свойство всех этих субстратов - неполярность.

Цитохром Р-450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р-450 показан на рисунке 2.

Рисунок 2. Механизм гидроксилирования субстрата при участии цитохрома Р-450.

В этом механизме условно можно выделить 5 основных этапов:

1. Окисляемое вещество (S) образует комплекс с окисленной формой цитохрома Р-450;

2. Происходит восстановление этого комплекса электроном с НАДФН;

3. Восстановленный комплекс соединяется с молекулой O2;

4. О2 в составе комплекса присоединяет ещё один электрон с НАДФН;

5. Комплекс распадается с образованием молекулы Н2О, окисленной формы цитохрома Р-450 и гидроксилированного субстрата (S-ОН).

В отличие от митохондриальной дыхательной цепи, при переносе электронов в монооксигеназной цепи не происходит аккумулирования энергии в виде АТФ. Поэтому микросомальное окисление являетсясвободным окислением.

В большинстве случаев гидроксилирование чужеродных веществ снижает их токсичность. Однако в ряде случаев могут образоваться продукты с цитотоксическими, мутагенными и канцерогенными свойствами.

97. Роль почек в поддержании гомеостаза организма. Механизмы ультрафильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Гормоны, влияющие на диурез. Физиологическая протеинурия и креатинурия у детей.