Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления

Данная группа включает в себя разнообразные химические соединения, в том числе и знаменитого «короля газов» – иприт.

Из истории химического оружия известно, что успешное примене­ние ОВ на полях сражений в Европе в годы первой мировой войны было вскоре снижено использованием средств защиты органов дыхания, которые, постоянно совершенству­ясь, полностью свели на нет действие боевых ОВ, поражающих организм человека ингаляционным путём.

Поиск новых химических средств для поражения людей и преодо­ления защиты привёл к тому, что 13 июля 1917 года немецкими вой­сками против англо-французких войск в долине р. Ипр (Бельгия) было применено новое отравляющее вещество, которое поражало лич­ный состав в обход средств защиты органов дыхания, оно проникало в организм человека через незащищённую кожу. Этим веществом ока­зался дихлордиэтилсульфид, которому по названию места применения дали название иприт. Это вещество было впервые получено Г. Депре в 1822г., в 1859 году синтез его был усовершенствован А. Ниманом. В 1885 году нашим соотечественником Н.Д. Зелинским был осуществлён синтез дихлордиэтилсульфида новым способом, причём он впервые открыл поражающее действие вещества на организм чело­века. Сернистый иприт получил название "короля газов", ибо за короткий срок потери войск Антанты от него в 8 раз превысили потери от всех других отравляющих веществ вместе взятых. Благодаря своим уникальным свойствам этот боевой яд дошёл до наших дней и является табельным отравляющим веществом в химичес­ком арсенале наших вероятных противников под шифром  Н(эйч).

В середине 30-х годов нашего столетия было синтезирован азотистый иприт.

В 1918 году для военных целей в качестве ОВ кожно-нарывного действия американским химиком У.Ли Льюисом был синтезирован хлорвинилдихлорарсин, который был назван "росой смерти". В дальнейшем это соединение получило название люизит.

Для защиты от этих ОВ кожно-нарывного действия требуется не только противогаз, но и специальные виды защитной одежды, что значительно усложняет выполнение боевых обязанностей.

В мирное время свойствами ОВ кожно-резорбтивного действия обладают сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ) типа произ­водных фенола. Они являются важными исходными продуктами для химической промышленности, и их получают в больших количествах. Они давно применяются в качестве гербицидов, инсектицидов и средств защиты древесины.

Токсикологическая характеристика ингибиторов синтеза белка и клеточного деления (ипритов и люизита):

1. Способность поражать организм человека в любых агрегатных сос­тояниях (парообразном, капельно-жидком, аэрозольном).

2. Способность проникать в организм любым путём (ингаляционным, перкутанным, пероральным).

3. ОВ этой группы являются высокотоксичными ядами, способными выз­вать смертельные поражения. Смертельная концентрация иприта при ингаляционном воздействии равна 1,5-2 мг/л при экспози­ции 1 минута. Смертельная перкутанная доза равна 60 мг/кг (примерно объём одной капли). Токсичность люизита: при попада­нии на кожу в дозе 30 мг/кг – смерть, пары и аэрозоли в концент­рации 0,25 мг/л и при экспозиции 15 мин приводят к смерти.

4. Клиническая картина интоксикации характеризуется клиникой местновоспалительных изменений на месте аппликации яда и клиникой общерезорбтивного действия всосавшегося вещества.

5. Контакт с ипритом не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт). При контакте с люизитом ощущается болезненность.

6. ОВ кожно-нарывного действия отличаются способностью глубоко проникать в различные материалы. Они легко впитываются в дерево, кожу, ткань, резину, и с трудом оттуда удаляются. Этим объясня­ется быстрое проникновение их через обычное обмундирование.

7. У ипритов выражено кумулятивное действие и установлено, что контакт с этими ядами вызывает сенсибилизацию к ним.

8. Иприты не имеют антидотов. Антидоты люизита известны (унитиол, БАЛ, дикаптол).

9. При применении ОВ кожно-нарывного действия формируется стойкий хими­ческий очаг замедленного действия ОВ.

10. Производные фенола являются типичными сжигающими препаратами, которые разъедают части растения. Эти соединения оказывают токсическое действие на человека и животных, как при вдыхании, так и через кожу.

Иприты.

Сернистый иприт – тяжёлая маслянистая жидкость, в чистом виде бесцветная, без запаха, в неочищенном виде – тёмного цвета, обладает запахом горчицы или чеснока (содержит 17-18% серы). Температура кипения 219⁰ С. Тяжелее воды в 1,3 раза. В воде пло­хо растворим, хорошо растворяется в органических растворителях, в других ОВ и сам растворяет их. Гидролиз идёт с образованием нетоксичных продуктов. Обезвреживается хлорсодержащими вещества­ми.  

Химически чистый азотистый иприт – это бесцветная жидкость, а технический продукт – светло-коричневая жидкость, со слабым запахом резеды. Температура кипения 233⁰С, поэтому является более стойким веществом, чем сернистый иприт.

Для объяснения механизма действия ипритов (остаётся до конца не изученным) существуют следующие теории:

1. Иприты являются алкилирующими ядами. На месте аппликации яда в силу его высоких концентраций алкилирование белков приводит к их денатурации и развитию клиники местных воспалительно-некротических изменений. 80% яда при этом поступает в кровь и распределяется между клетками и тканями организма, особенно тканями богатыми жирами. Механизм действия ипритов объясняется их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличаются гуанин и аденин. Нарушение нуклеинового обмена приводит к цитостатическому эффекту – угнетаются процессы деления, размножения и роста клеток. Особенно это заметно у быстроразмножающихся клеток в стадии митоза (кровь, эпителий кишечника). Более поздние нарушения генного аппарата клеток реализуются как мутагенное, тератогенное и бластомогенное действие.

2. Согласно второй теории иприты обладают лучеподобным действием. Имеются данные, указывающие на активирование ипритов в тканях организма с образованием ониевых соединений, причем сернистый иприт при гидролизе образует сульфониевые ионы, а азотистый иприт – этиленимониевые ионы, несущие электрозаряды, подобно радиоактивным излучениям, вызывающим ионизацию сред организма.

Радиозащитные средства (радиопротекторы), такие, как цистамин и др., обладают свойствами уменьшать тяжесть поражений ипритами.

3. На основании биохимических исследований было установлено, что иприт и его метаболиты оказывают выраженное действие на ферментные системы.  Являясь ферментными ядами, они инактивируют более 30 ферментов в организме, что сказывается на угнетении всех видов обмена веществ, на снижении валового обмена, но преимущественно при поражении ипритами страдает белковый обмен.

Анализ механизма действия и клиника ипритной интоксикации показывает, что в патогенезе ипритных поражений имеются три основных клинических синдрома:

1) местные воспалительно-некротические изменения;

2) шокоподобное состояние;

3) лучевой синдром.

Проявления токсического процесса.По степени тяжести поражения и месту поступления ипритов в клинике местных воспалительно-некротических изменений выделяют следующие нозологические формы:

Поражение кожи сернистым ипритом возникает в парообразном и жидком состоянии, хотя основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных желез, волосяных фолликул. Клеточные и соединительнотканные элементы кожи проходимы для иприта.

Различные участки кожи неодинаковы по чувствительности: наиболее чувствительны места с нежной кожей и большим содержанием потовых желез (область гениталий, подмышечных впадин, внутренняя поверхность бёдер).

Симптомы поражения кожи, в случае поражения парообразным ипритом проявляются через определенный период, продолжительность которого варьирует от 5 до 15 часов и через 4-6 часов при попадании жидкого иприта.

При поражении парообразным ипритом может развиваться только эритема, которая через неделю исчезает, а на ее месте длительное время сохраняется выраженная пигментация.

Иприт в капельно-жидком состоянии при попадании на кожу приводит к более тяжёлым поражениям. Эритема развивается на отёчных тканях, сопровождается болезненностью, ощущением жара и зуда. Появляющиеся вслед за ней мелкие пузыри располагаются по краям эритемы –"жемчужное ожерелье", а затем сливаются в крупные пузыри. В буллёзной стадии выделяют поверхностную и глубокую формы. При поверхностной форме процесс локализуется в эпидермисе выше папиллярного слоя, а при глубокой – распространяется ниже папиллярного слоя кожи, сопровождается отторжением некротизированной кожи и обнажением язвенной поверхности. Течение поражения в тяжёлой степени осложняется присоединением вторичной инфекции, в результате чего развиваются язвенно-некротические изменения. Заживление таких язв происходит крайне медленно. На месте язвы обычно остаётся рубец, окружённый пигментированной кожей. Повышенная чувствительность к иприту при повторных кожных поражениях выражается в рецидивировании воспалительного процесса на месте первого поражения кожи независимо от локализации повторных воздействий. Это свидетельствует о сенсибилизации к иприту.

Глаза наиболее чувствительны к иприту: поражение возникает при воздействии парообразным ипритом в концентрации 0,005 мг/л.

Продолжительность скрытого периода при поражении органов дыхания варьирует от 2 до 6 ч при тяжёлых поражениях и поражениях средней тяжести и более 12 ч при лёгких формах. Вслед за скрытым периодом появляются признаки воспаления дыхательных путей. Начало поражения характеризуется появлением насморка (ринит), затруднением при глотании (фарингит), саднением за грудиной, осиплостью голоса, а иногда и потерей его (афония), т.е. признаками ларингита. В лёгких случаях поражение этим ограничивается и острый ринофаринголарингит через 10-12 дней проходит.

Поражение средней степени тяжести характеризуется проявлениями трахеобронхита: вначале сухим мучительным кашлем, а затем с выделением гнойной мокроты, болями за грудиной. Выздоровление наступает через 30-40 дней.

При тяжёлой степени поражения симптомы воспаления дыхательных путей бывают значительно выраженными уже на вторые сутки. При кашле отходит обильная слизисто-гнойная мокрота, в которой могут быть обрывки слизистой оболочки трахеи. Это так называемые псевдомембраны, состоящие из некротизированной слизистой, фибрина и форменных элементов крови. Их появление связано с некрозом слизистых оболочек дыхательных путей. Псевдомембранозное воспаление – характерный признак тяжёлой формы поражения дыхательных путей. Эта форма отравления протекает с высоким подъёмом температуры тела, учащением пульса и дыхания, что свидетельствует о присоединении вторичной инфекции и развитии бронхопневмонии. Нередко бронхопневмония переходит в абсцесс или гангрену лёгких.

Начиная со средней степени тяжести, на клинику вышеприведённых нозологических форм аппликационных поражений ипритом наслаивается клиника общерезорбтивного действия этого ОВ.

Нарушение деятельности нервной системы выражается в развитии депрессии, ступора, мышечной слабости. С первых дней интоксикации повышается температура тела, с присоединением вторичной инфекции она достигает 38-40⁰С.

Рано выявляются признаки поражения органов кроветворения: костного мозга, лимфатических узлов и селезёнки. Кратковременный лейкоцитоз сменяется лейкопенией, величина которой зависит от степени поражения.

Поражение почек проявляется симптомами токсического нефрита. Происходит глубокое нарушение обмена веществ, приводящее к резкому падению веса тела, а в тяжёлых случаях развивается кахексия. В моче увеличивается содержание азота, фосфора, креатинина, креатина и серы.

Люизит.

Свежеперегнанный люизит – бесцветная жидкость, через некоторое время приобретающая тёмную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах растёртых листьев герани. Температура кипения 196⁰С. Плохо растворим в воде, хорошо растворяется в жирах, смазках.

После растворения в воде люизит довольно быстро гидролизуется с образованием хлорвиниларсеноксида, который по токсичности не уступает люизиту (трехвалентный мышьяк!). Дегазируется, в основном, хлорсодержащими веществами.

Механизм действия люизита заключается в следующем:

ü Во-пер­вых, люизит является тиоловым ядом. Проникая в ткани, люизит повреждает те ферментные системы, которые богаты тиоловыми группами, что обус­ловливает, наряду с угнетением общего обмена веществ, преимущест­венное угнетение углеводного обмена.

ü Во-вторых, люизит является сосудистым ядом, вызывающим паралитическое расширение капилляров, нарушение проницаемости сосудистой стенки, в результате чего на месте аппликации яда всегда выражен отёк.

ü Особенность патогенеза люизитной интоксикации в отличие от ипритной интоксикации заключа­ется в том, что при поражении люизитом более резче страдает сердечно-сосудистая система (сосудистый яд!), нет кахексии, изменения со стороны крови протекают по типу токсико-инфекционных, сохранена иммунная система.

ü Люизит в капельно-жидком состоянии быстро проникает через кожу (в течение 3-5 мин). Скрытый период практически отсутствует. Сразу ощущается боль, жжение.

ü Воспалительно-некротические изменения при поражении кожи люизитом развиваются быстрее, чем при поражении ипритом. Однако процесс заживления при этом отличается более благоприятным течением.

ü При поражении кожи парами люизита наблюдается скрытый период продолжительностью 4-6ч., за которым следует период развития эритемы. Заживление наступает в среднем через 8-10 дней.

IV. ПЕРВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.

При отравлении диоксинами:

Удалить пострадавшего из зоны заражения. При попадании соединений содержащих диоксин на кожу, необходимо их удалить марлевым тампоном (не втирая), затем обмыть участки кожи проточной водой, промыть многократно глаза. После промывания закапать несколько капель 2-3% раствора новокаина с адреналином.

При попадании диоксина в желудочно-кишечный тракт – вызвать рвоту, при возможности немедленно промыть желудок большим количеством воды (10-15 литров), дать адсорбент (активированный уголь, коалин, бентонит) затем солевое слабительное. Провести полную санитарную обработку со сменой одежды и обуви. Антидотных средств лечения отравлений диоксином в настоящее время нет. Лечение проводится с помощью симптоматических и некоторых патогенетических средств, посиндромно, с учётом ведущих симптомокомплексов.

Назначают карболен по 1,0 3-5 раз в день в течение 15-20 дней, желчегонные средства. Если в течение 5-7 суток состояние пострадавшего остаётся хорошим, он может быть выписан из стационара. За такими пациентами устанавливается диспансерное наблюдение. Рекомендуется избегать физических и психических нагрузок, инсоляции. Диета с ограничением твёрдых жиров, жареных острых блюд. Показаны продукты, содержащие пектиновые вещества (мармелады, желе и т.п.).

Хлоракне требуют длительного лечения: назначения противовоспалительных средств, антибиотико- и витаминотерапии.

Рекомендуется применение производных витамина А в течение 30 дней. Назначаются другие витамины В₁, В₆, В₁₂, С, Р, Е. При флегмонозных и абсцедирующих формах сыпи определённый эффект даёт применение индометацина по 25 мг. 3 раза в сутки после еды. Для активации защитных сил организма применяются плазма, сыворотка крови, гамма-глобулин.

Трудно поддаётся лечению проявление хронической интоксикации диоксином – поздняя кожная порфирия. Наиболее эффективно в настоящее время применение препаратов хинолинового ряда в небольших дозах. Наиболее часто используют делагил (хингамин). Можно прибегнуть к кровопусканию: каждые 10-14 дней у больных удаляют 500 мл крови. При тяжёлых формах порфирии показано применение гемосорбции и гемодиализа.

Базисная терапия поражения печени должна быть направлена на улучшение обменных процессов в печени, стимуляции регенерации гепатоцитов. Для этого применяют кокарбоксилазу, эссенциале, аминокислоты и гидролизаты белков. Кроме указанных витаминов используют также фолиевую кислоту по 5 мг. 3 раза в день в течение месяца.

В остром периоде при выраженной интоксикации показано проведение дезинтоксикационных мероприятий: в/в введение альвезина, гемодеза, сывороточного альбумина, глюкозы. С целью стимуляции общей резистентности организма назначают метилурацил по 3,0 в сутки 5 дней и нуклеинат натрия по 1,5 в сутки в течение 10-12 дней. Применяют иммуномодуляторы: левамизол по 150 мг, продигиозан, пирогенал.

Симптоматическое лечение проводится с помощью препаратов замещающего действия (аллахол, холензим, фестал), десенсибилизирующих средств (диазолин, супрастин, тавегил). Большое внимание необходимо уделять пищевому рациону больных. Абсолютно исключается алкоголь, диета должна быть энергетически полноценной (3000-3500 ккал.),

Как отмечалось ранее, иприты антидотов не имеют. Учитывая радиомиметическое действие ипритов, оправдано применение с профилак­тической целью радиозащитных средств, применяемых при радиационной опасности, в частности, цистамин.

Антидотная терапия при поражении люизитом обосновывается особен­ностями механизма токсического действия ОВ. Люизит способен взаимо­действовать с сульфгидрильными группами и это его свойство явилось причиной поиска антидота среди соединений, содержащих такие группы. Наиболее эффективным оказался БАЛ – "Британский антилюизит". В нашей стране разработан новый антидот, унитиол. Этот антидот хорошо растворим в воде, обладает большой широтой терапевтического действия.

Унитиол, также как БАЛ, взаимодействует и со свободным люизитом, и с ядом, связанным с ферментами. Комплекс "люизит-унитиол", называемый тиоарсенитом – малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой.

Как антидот используется также дикаптол – венгерский аналог унитиола.

Унитиол промышленность выпускает в ампулах по 5 мл 5% раствора. При отравлении его вводят подкожно или внутримышечно по схеме:

§ в первые сутки – по 1 ампуле 3-4 раза с интервалом в 6-8 ч;

§ во вторые сутки – по 1 ампуле 2-3 раза с интервалом 8-12 ч;

§ в последующие 3-7 суток – по 1 ампуле 1-2 раза в сутки (в зависимости от состояния поражённых).

      При отравлении мышьяксодержащими ядами применяется α- липоевая кислота (в/в капельно в 250 мл 0,9% р-ра хлористого натрия 1-2 ампулы по 300 мг).   

Для лечения поражения глаз и кожи дитиолы применяют в виде мазей: 3,5 или 5%-ная мазь под названием "дикаптол", или 30%-ная мазь унитиола.

При оказании медицинской помощи при поражении ОВ кожно-нарывного действия используют медицинские средства защиты, а также симптомати­ческие средства.

При попадании капельно-жидких ОВ на кожу или одежду в первые 5-10 мин. производят частичную санитарную обработку с помощью жидкости из индивидуального противохимического пакета (ИПП).

При попадании ОВ внутрь с заражённой водой или пищей необхо­димо обильно промыть желудок раствором марганцевокислого калия (0,02%-ный раствор) или водой.

Дезинтоксикация в случае поражения органов дыхания или ЖКТ азотистым ипритом достигается применением тиосульфата натрия (20 мл 30%-ного раство­ра в/в).

Благоприятное влияние на течение ипритной интоксикации оказывают стимуляторы нуклеинового обмена и кроветворения (трансфузия ядерной фракции костного мозга, введение витамина В₁₂, АТФ, аскорбиновой кислоты, нуклеиново-кислого натрия).

В случае развития токсического отёка лёгких проводятся такие же мероприятия как при поражении ОВ удушающего действия.

Необходимо как можно раньше назначить антибиотики для предупре­ждения развития вторичной инфекции.