Токсичные модификаторы пластического обмена.

ЛЕКЦИЯ

ТЕМА: ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.

г. Омск – 2016 г.

УЧЕБНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Ознакомить студентов с токсическими свойствами, клиникой и принципами оказания медицинской помощи при поражении токсичными химическими веществами цитотоксического действия.

.

УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. Перечень и классификация веществ, нарушающих преимущественно пластические функции клетки, биосинтез и процессы клеточного деления.

2. Механизм действия, патогенез и проявления токсического процесса при поражении токсичными модификаторами пластического обмена, ингибиторами синтеза белка и клеточного деления.

3. Профилактика поражений, оказание медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации.

ЛИТЕРАТУРА:

Основная:

1. Софронов Г.А., Александров М.В., Головко А.И. и др. Экстремальная токсикология : учебник / под ред. Г.А. Софронова, М.В. Александрова. – СПб: ЭЛБИ-СПб. 2012. – 256 с.

Дополнительная:

2. Бадюгин И.С., Каратай Ш.С., Константинова Т.К. Экстремальная токсикология : руководство для врачей / под ред. Е.А. Лужникова. – ГЭОТАР-Медиа. 2006. – 416 с.

3. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита : учебник / под ред. С.А. Куценко. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. – 528 с.

4. Линг Луис Дж. Секреты токсикологии / Луис Дж. Линг, Ричард Ф. Кларк, Тимоти Б. Эриксон, Джон Х. Трестрейл. – М. – СПб.: «Изд-во БИНОМ» – «Изд-во «Диалект»». 2006. – 376 с.

УЧЕБНО-МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ:

Мультимедийное сопровождение к лекции.

Введение.

Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путём формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе действия лежит непосредственное поражение токсикантами или продуктами их метаболизма внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена.

Следует отметить, что практически любая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкой гипоксии тканей, гиперактивации клеток возбуждающими нейромедиаторами), либо проявляется при воздействии химических соединений лишь в очень высоких дозах. Вместе с тем существуют вещества, для которых цитотоксическое действие является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса и обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки. Уже первые признаки легчайших форм отравления ими сопровождаются повреждением клеток. Такие вещества относят к группе цитотоксикантов.

1. ПЕРЕЧЕНЬ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ, НАРУШАЮЩИХ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЛАСТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ КЛЕТКИ, БИОСИНТЕЗ И ПРОЦЕССЫ КЛЕТОЧНОГО ДЕЛЕНИЯ.

К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся:

1. Металлы:

мышьяк,

ртуть и др.

2. Элементорганические соединения:

сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт);

азоторганические соединения (галогенированные алифатические амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин);

органические окиси и перекиси (этиленоксид);

мышьякорганические соединения (люизит) и др.

3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды:

галогенированные диоксины;

галогенированные бензофураны;

галогенированные бифенилы и др.

4. Сложные гетероциклические соединения:

афлатоксины;

трихотеценовые микотоксины;

аманитин и др.

5. Белковые токсины:

рицин и др. 

Общим в действии ОВТВ этой группы на организм является:

- медленное, постепенное развитие острой интоксикации (продолжительный скрытый период, вялое течение токсического процесса);

- изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции) с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики способны непосредственно взаимодействовать;

- основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлечённых в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства.

Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основных механизмов их токсического действия. ОВТВ рассматриваемого класса, в соответствии с особенностями механизма действия, можно отнести к одной их следующих групп:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления

1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот:

         сернистый иприт, азотистый иприт, этиленимин

1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот:

        рицин.

2. Тиоловые яды:

        мышьяк, люизит.

3. Токсичные модификаторы пластического обмена (полигалогенированные ароматические углеводороды – ПАУ):

        галогенированные диоксины, бензофураны и бифенилы.

Соединения, содержащие различное количество атомов галогенов (преимущественно Cl или Br), 2 бензольных кольца и один атом кислорода в молекуле, называют галогенированными дибензофуранами, два атома кислорода – диоксинами, если вещества не содержат кислорода – это галогенированные бифенилы (отдельно формулы).

Данные вещества способны, действуя через лёгкие, пищеварительный тракт и неповреждённую кожу, вызывать заболевания с чрезвычайно вялым течением.

В настоящее время место лидера полихлорбифенильных соеди­нений занял диоксин (2,3,6,7-тетрахлордибензопарадиоксин):

Центральное место в проблеме диоксида занимает гербицид 2,4,5,-трихлорфеноксиуксусная кислота. Его разработка началась во время второй мировой войны, и 2 марта 1948 года он впервые был официально зарегистрирован в США в качестве гербицида. Диоксин является побочным продуктом при синтезе 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола. Начиная с этого времени стали возникать касавшиеся здоровья человека вопросы, которые, так или иначе связывались с этим веществом. 1955 год. Западногерманский врач Карл Шульц, обследуя рабочих завода по производству пестицидов фирмы "Боэрингер Ингельхейм", установил, что веществом, вызывающим хлородермию является 2,3,7,8-тетрахлордибензопарадиоксин (диоксин).

Проводя практику "выжженной земли" армия США в войне во Вьетнаме широко применяла гербициды и дефолианты. За период с 1961 года по 1972 год армия США распылила около 100 тысяч тонн ядохимикатов, в т.ч. 57 тысяч тонн так называемого "оранжевого" гербицида. Над территорией Южного Вьетнама с общей площадью 1. 700. 000 га было распылено в составе оранжевой жидкости 26 000 тонн бутилового эфира 2,4,5-Т. В ней содержалось 110(400) кг диоксина, что обеспечило среднюю плотность загрязнения, равную 70 мг/га. В результате на огромных пространствах была практически уничтожена растительность, было поражено около 2 млн. человек мирного населения, из них около 250 тыс. со смертельным исходом. Диоксин обладает сильнейшим эмбриотоксическим и тератогенным действием. До начала авиационных химических опылений в Южном Вьетнаме, то есть до 1962 г., число мертворождённых составляло 1,4 на 1000 родов. К 1965 г. оно возросло в отдельных провинциях почти в 40 раз. Всего за годы американо-вьетнамской войны (1962-1971) в Южном Вьетнаме родились 25.000 детей с пороками развития, что было на порядок выше, чем в сопоставимый период до 1962 г. Пострадали также тысячи американских военнослужащих, имевших контакт с ядохимикатами. «Вьетнамский синдром» у 60.000 американских военнослужащих характеризовался утратой способности к счастливой семейной жизни: отсутствием детей или появлением на свет детей с врождёнными пороками развития. Опрос показал, что за 10 послевоенных лет дети появились у 187 ветеранов вьетнамской войны из 337 обследованных (55%). Общее количество детей у ветеранов было 268 человек, из них 100 новорождённых (37%) имели болезнь Дауна, заячью губу, волчью пасть и другие проявления тератогенеза, свойственные диоксину.

Диоксиновая история в нашей стране (г. Уфа) восходит к шестидесятым годам, когда делали первые попытки наладить синтез 2,4,5-трихлорфенола. Обычно этот процесс проводили с этиленгликолем при температуре не более 180⁰ С. Если нагреть выше, то из-за сдавления молекул 2,4,5-трихлорфенола образуются недопустимые количества диоксина. Один инженер предложил повысить выход продукта, увеличив температуру процесса до 230⁰ С и сократил его длительность с 14-16 часов до получаса. В результате заболели все причастные к цеху люди. Всего в поле зрения врачей попало более 200 человек с различными заболеваниями, в т.ч. 137 с хлоремией. Лечились они главным образом от последнего (а в истории болезни записывали дерматиты, чтобы не признавали их заболевание профессиональным). Кроме того, диоксин обнаружен в выбросах от сжигания бытовых отходов, в дыме лесных пожаров, в стоках целлюлёзно-бумажных производств. 

2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПРОЯВЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ТОКСИЧНЫМИ МОДИФИКАТОРАМИ ПЛАСТИЧЕСКОГО ОБМЕНА, ИНГИБИТОРАМИ СИНТЕЗА БЕЛКА И КЛЕТОЧНОГО ДЕЛЕНИЯ.

Токсичные модификаторы пластического обмена.

Диоксин

2,3,7,8-тетрахлордибензопарадиоксин, ТХДД – это твёрдое кристаллическое вещество белого цвета. Температура плавления 305-307⁰С, кипения 800⁰С. В воде не растворяется, хорошо в липидах, органических растворителях. В химическом отношении инертен, чем объясняется его чрезвычайно высокая стойкость на местности (в почве может сохраняться до нескольких лет). Среди 10 миллионов синтезированных химических соединений диоксин – самое стойкое, его период полураспада – 10 лет.

Диоксин оказывает токсическое действие при ингаляции в виде пыли или аэрозоля, при попадании в желудочно-кишечный тракт и при кожной аппликации. Диоксин – самое токсичное вещество. Расчётная смертельная доза для человека при энтеральном отравлении равна 3,5 мкг/кг, при загрязнении через кожные покровы – 70 мкг/кг. Женщины в 2-3 раза более устойчивы к диоксину.

Диоксин в организме накапливается в печени, жировой ткани, тимусе и лёгочной ткани. Из организма выводится очень медленно, период полувыведения у обезьян составляет 391 день.

Основные пути поступления диоксинов в организм – с заражённой пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикантов кумулируется в тканях богатых липидами и, прежде всего в жировой.

Механизм действия диоксина, по-видимому, связан с наличием в его структуре четырёх и может быть шести алкилирующих групп (четыре атома хлора и две эпоксидные группы в диоксановом кольце). Конфигурация молекулы диоксина в известной степени повторяет конфигурацию внутренней части молекулы нуклеотида, благодаря чему возможно «сшивание» молекулы нуклеотида в 4-6 точках.

Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводородов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью, как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, лёгких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. Диоксин является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. При этом феномен индукции реализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и характер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток.

Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксенобиотиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных промежуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных органов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикостероидов, желчных кислот), порфиринов (цитохромы, витамин В₁₂ и т.д.), каротиноидов (витамины группы “А”), как известно, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса.

Клиника поражения. Диоксин может вызывать как острые, так и хронические отравления. Особенностью его токсического действия является медленное развитие признаков интоксикации.

Для острого отравления диоксином характерен латентный период, продолжающийся 5-7 дней после попадания яда в организм. На продолжительность латентного периода существенно не влияет даже значительное увеличение дозы вещества. Однако в латентный период могут проявляться симптомы интоксикации, обусловленной действием сопутствующих диоксину веществ: органических растворителей, гербицидов и т.д.

Кожные проявления интоксикации:

Хлоракне– угревидная сыпь, локализующаяся на верхних веках и под глазами, на коже скуловой части щёк, за ушами, на коже носа. Может распространяться на кожу подмышечных впадин и паховой области, груди, спины, ягодиц, бёдер, наружных половых органов. Появлению хлоракне предшествуют отёк и эритема кожи. Высыпания сопровождаются зудом и активизируются при воздействии солнечной радиации, может присоединяться инфицирование, приводящее к развитию пиодермии, поверхностных фолликулитов, вплоть до абсцедирования. Впоследствии могут образовываться грубые рубцы, гиперкератоз.

Мейболииты– воспалительный процесс, локализующийся в мейболиевых железах верхних век.

Дерматологическая симптоматикапоздней кожной порфириихарактеризуется триадой: пигментация, пузыри и гипертрихоз. Пигментация обычно возникает на открытых участках кожи – на лице, шее, верхней части груди, тыле кистей и носит диффузный характер. Цвет кожи - от землисто-серого до красновато-синюшного с бронзовым оттенком. Пузыри располагаются наиболее часто на тыльной поверхности кистей и лице, имеют размеры от просяного зерна до фасоли. Кожа повышенно чувствительна к механической травме, солнечному облучению. Часто проявляются симптомы гиперкератоза кожи стоп и ладоней, наблюдается гипоплазия и деформация ногтей, выпадают волосы и ресницы, развивается стойкий блефарит.

Поздняя кожная порфирия, как правило, сопровождается увеличением печени, нарушением её функционального состояния. Поражение печени может быть выражено в различной степени: от непродолжительного увеличения без выраженных функциональных расстройств, до тяжёлых нарушений функции и структуры, вплоть до некроза. При интоксикации могут возникать изменения жирового и углеводного обмена. Часто развивается патология со стороны нервной системы – от субклинических невритов, выявляемых только электромиографически, – до полинейропатий и полиневритов. Возможно снижение слуха, обонятельной и вкусовой чувствительности. В ряде случаев могут наблюдаться отклонения в психической сфере, развитие астенического или депрессивного синдрома. Поражённый становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки.  

Клинические проявления со стороны дыхательной системы могут выражаться в развитии упорных катаров верхних дыхательных путей и бронхитов с одышкой. Часто поражение этой системы протекает бессимптомно и может быть выявлено только по снижению ЖЁЛ.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется гастритами и хроническими колитами.

В некоторых случаях могут наблюдаться мышечные боли, отёки конечностей, развитие бурситов в области крупных суставов.

Гематологические изменения для интоксикации малохарактерны, но в тяжёлых случаях могут развиваться анемия и даже панцитопения.

Воздействие летальных доз диоксина может приводить к прогрессирующему снижению массы тела и подавлению клеточного иммунитета. В патологический процесс могут вовлекаться сердечно-сосудистая, мочевыводящая и … Течение хронических интоксикаций затяжное, неравномерное, скудная симптоматика в начальном периоде ещё не является основанием для благоприятного прогноза, так как особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда. Провоцирующими факторами в развитии тех или иных проявлений интоксикации могут быть стрессовые ситуации или тяжёлая физическая нагрузка.

Специалистами МАИР диоксин отнесён к числу соединений, канцерогенных для человека.