Лабораторные и клинические проявления сахарного диабета.

Лекция 9

Патофизиология углеводного обмена. Сахарный диабет.

Сахарный диабет (СД) – хроническое эндокринное заболевание, которое развивается вследствие либо дефицита инсулина в организме, либо в результате нарушения его действия на клетки-мишени. Оно сопровождается многообразными и тяжелыми нарушениями метаболизма, а также расстройством функции органов и систем особенно нервной, СС, почек и органов зрения.

Встречается с частотой около 5%.

Опасен тем, что его частота растет и что он приводит к нарушениям, приводящим к летальному исходу.

Виды сахарного диабета:

1. Сахарный диабет 1го типа

2. Сахарный диабет 2го типа

3. Другие специфические формы сахарного диабета

4. Сахарный диабет беременных (гестационный)

Действие инсулина

Так или иначе, инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку.

В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т. н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.

Механизм действия

Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор.

Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками.

Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с аутофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ.

Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GLUT 4.

Физиологические эффекты инсулина

Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов.

Снижение содержания глюкозы в крови.

Реализуется через:

• усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
• активацию ключевых ферментов гликолиза;
• увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
• уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ

2. Анаболические эффекты

• усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
• усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
• усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
• усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.

3. Антикатаболические эффекты

• подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;
• уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Гестационный диабет

Диабет беременных - это такая форма СД, которая начинается на фоне беременности. Поражает 1-2% беременных. После родов признаки диабета в большинстве случаев исчезают, однако СД - это угроза как для матери, так и для плода.

Последствия

Для плода: Выкидыши в большинстве случаев; рождение детей с грубыми пороками развития. Для матери: резко возрастает риск беременности и родов; примерно у 40% беременных в ближайшие 8-10 лет СД возвращается.

Сахарный диабет 1го типа

Развивается вследствие массовой гибели бета клеток островков.

Симптомы возникают, когда остается в живых 5-10% клеток. Разрушение происходит аутоиммунным путем (особенность данной формы) при участии гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Возможно лишь у лиц, наследственно предрасположенных.

У этих людей в 6-ой хромосоме в составе главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) имеются определенные диабетогенные аллели. Из локуса В – В8 и В15. Из локуса Д – ДР3, ДР4 и ДQ.

Риск развития возрастает в 3-30 раз.

Патогенез

Если не вдаваться в детали – данные аллели делают иммунную систему агрессивной по отношению к собственным тканям, в том числе и к островкам. Однако она запускается под действием вирусов. Чаще всего это вирусы эпидемического паратита, краснухи, гепатита В.

Характеристика

1. Начало в молодом и чаще в детском возрасте. Начало острое внезапное.

2. Течение тяжелое

3. Часто осложнение кетозом (повышение кетоновых тел)

4. Тесная связь системы HLA.

5. В крови – антитела к островкам

6. Масса тела снижена

7. Уровень инсулина пониженный

Лечение – пожизненное введение инсулина.

Сахарный Диабет 2го типа.

Это вариант, при котором нет уменьшения числа бета-клеток. В его основе лежат 2 других дефекта, прием они оба наследственно обусловлены, но не связаны с системой HLA. Это самая частая форма диабета (90%).

Патогенез

Причина - генетическая патология клеток-мишеней (гепатоциты; мышечные клетки и адипоциты).

Существует 2 вида патологии:

1.  У клеток-мишеней снижается чувствительность к инсулину - инсулинорезистентность.

          Уровни инсулинорезистентности:

   А) Рецепторный (генетический дефект числа рецепторов; нарушение структуры рецепторов)

   Б) Пострецепторный (генетическая патология ферментов-исполнителей или переносчиков, которые являются белками, внутри клетки-мишени)

2.  Генетическое снижение способности бета-клеток секретировать инсулин в первые 10 минут после приема пищи.

          Прием пищи всегда сопровождается в норме выбросом инсулина. Это происходит под действием 2х сигналов:

1) Вызывающийся повышением глюкозы в крови (через рецептор GLU2).

2) Через ГПП-1 (глюкагон-подобный пептид). Он вырабатывается клетками слизистой 12-типерстной кишки.

         У таких больных поврежден сигнальный путь выброса инсулина, начиная с GLU2, либо недостаток ГПП-1, либо в избытке выделяется расщепляющий его фермент.Пусковым моментом является избыточная масса тела.

Характеристика

1. Начало в зрелом и пожилом возрасте (после 35 лет)

2. Начало постепенное

3. Течение благоприятное без кетоза

4. Нет связи с HLA

5. Отсутствуют антитела к островкам

6. Масса тела убольшинства больных повышенная

7. Уровень инсулина нормальный либо даже увеличенный для преодоления инсулиновой резистентности

Лечение:

1. Диета, направленная на нормализацию массы тела

2. Пероральная терапия, направленная на предупреждение пиковых послепищевых подъемов глюкозы в крови

Варианты препаратов:

1. Препараты, блокирующие всасывание глюкозы из кишечника

2. Препараты, которые повышают чувствительность клеток-мишеней (сенсетазеры)

3. Препараты, направленные на восстановление ранней секреции инсулина

4. Аналоги ГПП-1 или препараты, разрушающие фермент, расщепляющий этот гормон.

ДСФСД

Сюда помещают все то, что не относят ни к одной из трех других видов.

1. Хронический диабет. Возникает при органической патологии поджелудочной железы.

2. Лекарственный диабет. Возникает в результате приема ряда лекарственных препаратов (противовоспалительные; мочегонные; гипотензивные; бета-блокаторы).

3. Диабет, возникающий вследствие повышенной продукции сахар-повышающих гормонов (катехоламины; глюкокортикоиды; тироксин; АКТГ; соматотропин). Как правило, это происходит в результате опухоли соответствующих желез.

4. Моногенные формы диабета, связанные с мутацией инсулинового гена, локализованного в 11 хромосоме.

Пример: аминокислотные замены в молекуле инсулина (миссенс-мутация), в результате чего его синтез в норме, но биологическая сущность снижена на 10-15%.

5. Диабет при хромосомной патологии (синдром Дауна и т.п.).

Лабораторные и клинические проявления сахарного диабета.