Типы передачи моногенных заболеваний

Лекция 3

Роль наследственности в патологии человека

Патология человека насчитывает до 30000 отдельных болезней.

Медицинская генетика – наука, изучающая наследственную патологию человека.

Задачи:

1. Изучение этиологии, патогенеза, методов диагностики, профилактики и лечения.

2. Изучение наследственной предрасположенности.

Методы:

1. Близнецовый метод (позволяет определить вклад генома и окружающей среды)

А) изучают совпадение по патологическому признаку (% конкордантности);

Б) % конкордантности у дизиготных близнецов

В) рассчитывают коэффициент Хольцингера (% конкордантности монозигот-%конкордантности дизигот/100-%дизигот)

Г) чем ближе результат к 1, тем больше вклад генома

Этот метод используется чисто с научной целью.

2. Популяционно-статистический (изучение генофонда популяции с целью изучения этиологических факторов; с целью изучения генома отдельной популяции). Также используется для научных целей.

3. Скрининг

4. Клинико-генеалогический метод. Используется для науки и для диагностики. По родословным прослеживается патологический признак, присутствующий в нескольких поколениях.

Задачи: узнать наследственная ли это патология вообще; изучить тип наследования; определение прогноза для потомства.

5. Метод дерматоглифики

6. Цитогенетический метод

7. ДНК – анализ

8. Биохимический

9. Моделирование

Врожденная патология – патология, возникшая во время эмбриогенеза.

Виды:

1. Наследственная

2. Приобретенная

Тератогенные факторы – факторы, способствующие возникновению врожденных патологий.

Группы:

1. Физические

2. Химические (самая опасная группа)

3. Биологические (вирусы, токсины микробов)

4. Гипоксия

5. Внутренние болезни матери (сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы).

Болезни разделяют на три группы:

1. Болезни, несвязанные с состоянием генома, развиваются под влиянием факторов внешней среды (развитие лучевой болезни, ожогов, механических травм).

2. Болезни, которые связаны с состоянием ген. аппарата. Это наследственные заболевания, которых гораздо больше(6,5 тыс.).

3. Болезни, которые развиваются в результате нарушения ген. аппарата, однако обязательно дополнительное внешнее воздействие как пусковой момент. Это болезни с наследственным предрасположением.

Характеристика болезней с наследственным предрасположением:

а) она наиболее многочисленна, включает около 90% все неинфекционных болезней человека;

б) в нее входят самые частые неинфекционные болезни (атеросклероз, опухоли, аллергии); эти болезни являются самыми частыми причинами смерти.

Мы будем говорить о болезнях 2 и 3 групп.

Наследственные болезни  – это болезни или пороки развития, обусловленные изменениями в геноме.

Часто протекают тяжело, больные с данной патологией занимают от 20 до30% коек педиатрических стационаров. Могут поражать разные органы или системы.

Виды наследственных болезней:

1. Моногенные болезни;

2. Хромосомные болезни;

3. Болезни с нетрадиционным наследованием.

а) это болезни при патологии митохондриальной ДНК. На каждую митохондрию приходится от 2 до 10 копий ДНК, не имеющих гистонов и содержащих 13 генов;

б) это болезни, связанные с однородительской дисомией. Обе хромосомы одной пары могут быть унаследованы от одного родителя.

в) болезни на основе геномного импринтинга (когда ген есть в хромосоме и занимает должное место, но функционально неактивен; его выключение происходит во время гаметогенеза путем метилирования, причем импринтингу могут подвергаться как отцовские так и материнские гены).

Этиология наследственных болезней:

Причиной любой наследственной патологии является скачкообразное изменение структуры ДНК или мутация, приводящая к патологическому признаку. К наследственным болезням приводят только гаметические мутации, т.е. те, которые образуются только в половых клетках. Мутации могут возникать как новые или наследоваться от одного из родителей.

Классификация мутаций

По уровню развития:

Генные

Это изменения в пределах одного гена.

Ген – участок ДНК, ответственный за синтез белка или пептида.

Ген состоит из нуклеотидов. Обязательной частью нуклеотида является азотистое основание, также 5-углеродный сахар и остаток фосфорной кислоты. Совокупность кодона составляет кодирующую часть гена. Регуляторные элементы: промотор, стоп-кодон, усилитель транскрипции (энхансер) и глушитель транскрипции (сайленсер).

Генные мутации делятся на 2 группы:

а) Захватывающие ген в целом (смена локуса гена; утрата гена; увеличение числа копий гена)

б) Внутригенные перестройки (одно азотистое основание может заменяться другим (миссенс); утрата из кодона одного нуклеотида (делеция нуклеотида); вставка лишнего нуклеотида в кодон (инсерция); возможно увеличение числа целых кодонов, соответствующего какой-либо кислоте (динамическая мутация; экспансия тринуклеотидных повторов).

Хромосомные

Касаются изменения структуры хромосом.

Основные виды:

1.Потеря участка хромосомы (делеция)

2.Удвоение участка хромосомы (дупикация)

3.Перенос участка хромосомы на другую, негомологичную (транслокация)

4.Переворот на 180 градусов участка хромосомы (инверсия)

Геномные

Это изменение числа хромосом.

Количественные перестройки могут быть в 2х вариантах:

1. Изменение количества хромосом принадлежащих одной паре (анеуплоуия):

а) Увеличение числа хромосом (полисомия)

б) Утрата одной хромосомы из пары (моносомия)

в) Отсутствие данной пары хромосом (нулисомия)

2. Увеличение числа гаплоидных наборов. Описан один вариант, когда в клетках человека присутствуют не 2, а 3 гаплоидных набора. Это состояние, несовместимое с жизнью, происходит гибель организма на ранних этапах развития со спонтанным выкидышем.

Классификация по происхождению:

1. Спонтанные (самопроизвольные)

Они появляются вне действия на организм патогенных факторов. Могут возникать на любом этапе репродуктивного периода. Появляются с очень небольшой и достаточно постоянной частотой. Частота некоторых мутаций зависит от возраста родителей, так например трисомия по 21ой хромосоме, приводящая к синрому Дауна, зависит от возраста матери. От возраста отца зависит например синдром Морфана. Считается что они возникают вследствие действия естественных(нормальных) метаболитов, в частности свободных радикалов, физиологических колебаний гормонального фона, етественного радиационного фона Земли, ошибок репликации.

2. Индуцированные мутации (вызванные)

Это более опасная группа, за счет которой увеличивается генетический «груз человека». Факторы могущие вызвать мутации, называются мутагенами.

Мутагены делят на 3 группы:

1. Физические

Все виды ионизирующих излучений - и частичковых и квантовых. Генотоксическое действие они оказывают либо непосредственно, либо запуская образование радиотоксинов.

Свойства:

а) не существует пороговой дозы

б) чем выше доза, тем выше мутагенный эффект

в) установлена доза, удваивающая число мутаций по сравнению со спонтанным уровнем. Для женщин – 1,25 грея, для мужчин – 0,46 грея.

2. Химические

Гораздо более опасная, поскольку многочисленная (более 30000), которые к тому же находятся в окружающей человека среде. Включают в себя вещества с различным строением и механизмом действия. Наиболее опасные среди них – окислители и восстановители, а также алкилирующие соединения. Источники попадания хим. мутагенов в организм различны:

а) через ЖКТ в составе пищи

- пищевые добавки (красители, консерванты);

- в растительной пище могут находиться удобрения, средства борьбы с с/х вредителями и болезнями растений;

- продукты животного происхождения могут содержать вещества поступающие из растений, а кроме того присутствовать в виде антибиотиков, ускорителей роста, гормонов;

- в пище мутагены могут появляться в некоторых способах обработки пищи – жаренное и копченое;

- в составе воды – соединения хлора, фенол, соли тяжелых металлов.

б) через дыхательные пути с воздухом (промышленные выбросы, автомобильные выхлопы, конденсат сигаретного дыма, ароматические смолы)

в) в составе лекарств (цитостатики, стероидные гормоны, антибиотики, действие которых направлено на повреждение ДНК микробов)

3. Биологические

а) вирусы

б) токсины микробов и гельминтов

МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Они связаны с конкретной мутацией конкретного гена. Их особенность: наследование в соответствии с законами Менделя; наличие у отдельных заболеваний своего срока клинических проявлений (фенилкетонурия, гемофилия).

Общий патогенез:

МБ развиваются в результате мутации гена. Однако генами контролируется не только строение белка, но весь процесс белкового синтеза. И в зависимости от того, какой элемент контроля этого синтеза нарушен, выделяют несколько вариантов патогенеза МБ:

1. Нарушение транскрипции

Может происходить:

а) из-за патологии кодирующей части

- в случае мессинс-мутации замена азотистого основания на другое приводит к аминокислотной замене в белке и свойства белка могут серьезно измениться( образование гемоглобина С, в бета цепи которого глутамат заменен валином, что приводит к повышенному гемолизу эритроцитов)

- в случае делеции или инсекции происходит сдвиг рамки считывания и белок либо не синтезируется вовсе, либо синтезируется аномальный белок

- при развитии динамической мутации в белке наблюдается тиражирование одной и той же аминокислоты (чаще всего глутамата)

б) при дефектах в регуляторных элементах

- при повреждении промотора нарушается запуск синтеза белка и синтез прекращается

- при мутации стоп-кодона образуется излишне пролонгированный белок

- при мутациях энхансера и сайленсера нарушается скорость транскрипции

в) в результате патологии процессинга

- в ходе процессинга первичный транскрипт матричной РНК подвергается вырезанию не кодирующих участков (интронов) с последующим сшиванием оставшихся экзонов. В результате образуется более короткая «зрелая» матричная РНК. Процессинг происходит при участии ряда ферментов, за каждый из которых отвечают гены, повреждение которых приводит к нарушению процессинга.

         2.    Процесс трансляции (сборки белка из аминокислот на рибосомах)

                Это может происходить например если повреждается процесс образования полисом или когда повреждены гены, ответственные за синтез тРНК.

         3. Нарушение фолдинга ( образования вторичной, третичной и четвертичной структур белка)

               - соединение нескольких полипептидных цепей

                - отщепление полипептида

                - присоединение металлов

При любом из патогенетических звеньев развития моногенных болезней, последующие события будут зависеть от того, какую функцию выполняет белок. Если это фермент, то будет страдать соответствующая биохимическая реакция. В результате может быть патологическое накопление продукта реакции (холестерина); дефицит продукта (иммуноглобулина); образование аномального продукта (фенилпировиноградной кислоты).

Если белок выполняет структурную функцию – нарушение структуры какого-либо элемента какой-либо ткани (недостаток или избыток катионных каналов).

Если белок выполняет транспортную функцию – нарушение транспорта какого-либо элемента (железодефицитная анемия в результате нехватки трансферина).

Типы передачи моногенных заболеваний

Они установлены путем анализа родословной.

Выделяют 5 типов:

Два из этих типов связаны с аутосомами:

1. Аутосомно-доминантный

Измененный ген локализуется в одной из аутосом и проявляет свое действие в присутствии нормального аллеля, поэтому патология развивается уже в гетерозиготном организме. У больного пробанда обязательно болен кто-то из родителей. Риск унаследовать патологию от гетерозиготного родителя – 50%. Больные есть в каждом поколении. Так наследуются обычно нетяжелые формы патологии, т.е. не нарушающие жизнеспособности индивида и не приводящие к бесплодию. Примеры: аномалии развития пальцев – короткопалость, многопалость, сращение пальцев.

Тяжелые формы патологии появляются вследствие мутаций de novo.

2.  Аутосомно-рецессивный

          Мутантный ген локализуется в неполовой хромосоме и не проявляется в присутствии             нормального аллеля. Патологический признак появляется только в случае гомозиготности. В родословной заболевание отмечается у мужчин и у женщин. У больного, как правило, здоровые родители, которые являются гетерозиготами. Проявляется не в каждом поколении. Частота увеличивается при родственных браках. Частота – 1 душа на 40000 тысяч.

Остальные три типа связаны с половыми хромосомами:

1. Ген, связанный с Х-хромосомой, рецессивный.

Мутантный ген в хромосоме не проявляется в виде нормального аллеля. Женщины не болеют, но являются носителями. Наследование сыном, сопровождается развитием у него заболевания. Девочки будут здоровы с 50% риском носительства. В родословной болеют только мальчики. Наследование идет только по материнской линии.

2. Связанный с Х-хромосомой, доминантный.

Мутантный ген в Х, проявляется в присутствии нормального аллеля. Поэтому патология встечается как у мужчин так и у женщин. У больного отца в родословной больны все дочери, у матери – одинаковый 50% риск родить как больного сына, так и больную дочь. Таких заболеваний немного (гипофосфатемический рахит).

3. Голондрическое наследование (ген связан с У-хромосомой) встречается редко. Патология передается от отца к сыну, больные есть в каждом поколении, страдают исключительно сыновья. Встречается редко (длинные волосы на ушах, ихтиоз (тяжелое нейро-дегенеративное поражение кожи)).

Генокопии – два или несколько моногенных заболевания, которые имеют сходные проявления, но в их основе лежат мутации разных генов.

Примеры: известно, что сахарный диабет может быть связан с мутацией гена, расположенного в 11ой хромосоме и ответственной за синтез инсулина. Копией такого диабета будет заболевание, связанное с мутацией другого гена, а именно гена, ответственного за синтез инсулинового рецептора на клетках-мишенях. Ген этот расположен в 19ой хромосоме.

Фенокопии – ненаследственные (приобретенные) болезни, сходные по проявлениям с наследственными.

Пример: сахарный диабет может развиваться вследствие воспаления поджелудочной железы с последующим ее склерозированием без всяких изменений в геноме.

Хромосомные болезни (ХБ).

ХБ развиваются в результате нарушения структуры и числа хромосом (на основе хромосомных и геномных мутаций). Лучше изучены синдромы, возникающие при числовых перестройках. На них мы детально и остановимся.

Общая характеристика:

Возникают из-за нарушения расхождения хромосом, на стадии мейоза, в процессе образования половых клеток. Это событие встречается довольно часто, поэтому с аномальным числом хромосом образуется 10% спермиев и 30% яйцеклеток.

В большинстве случаев ХБ не передаются по вертикали, поскольку возникают из-за нарушения гаметогенеза у ЗДОРОВЫХ родителей. Рождение больного в семье ограничивается одним с пародическим случаем и не повторяется.

Аномальные гаметы в своем большинстве погибают, однако часть из них сохраняет способность участвовать в оплодотворении. В результате формируется анеуплоидный организм (организм, во всех клетках которого число хромосом изменено). Судьба такого эмбриона различна и зависит от 2х обстоятельств:

1. В какой хромосоме случилась мутация

- если пострадали хромосомы с1-12 пары, это приводит либо к нарушению имплантации, либо нарушается общий план развития зародыша, что приводит к обязательной его гибели до 5-7 недели развития. Поэтому такие мутации – летальные;

- если повреждение касается хромосом с 13-20 пары, то возможно живорождение, однако у младенца существуют такие грубые пороки развития, которые вызывают его гибель сразу после рождения, либо в течение ближайших месяцев. Это сублетальные мутации.

Это: трисомия по 13 паре ( синдром Патау), либо трисомия по 20-ой паре (синдром Эдвардса);

- если с 21-23 пары, то рождается живой плод. Эти люди могут доживать до старшего возраста, но жизнь их резко укорочена. При такой патологии формируется большое количество синдромов: синдром Дауна, полисомия Х у женщин, полисомия Х у мужчин (синдром Клайнфельтера), полисомия У у мужчин, Х0(синдром Шерешевского-Тернера).

Легче переносится полисомия.

2. В какую сторону изменилось число хромосом.

Для ХБ характерно наличие множества симптомов. У одного больного насчитывается от 30-80 симптомов, причем их набор и выраженность широко варьируют.

 Клинические проявления ХБ можно объединить в 3 синдрома:

1. Различные морфологические дефекты, касающиеся практически любого органа и системы. В основном вовлекаются в процесс лицевой и мозговой череп, уши, веки и глазные яблоки и т.д. Кроме того сердце и сосуды и мочеполовая система;

2. Нарушения интеллекта (слабоумие);

3. Бесплодие.

Патогенез ХБ

Общее нарушение, которое возникает при всех ХБ – это изменение дозы и соотношения генов. Это приводит к появлению множества признаков, причем часто сходных при разных синдромах.

Мозаицизм – состояние, когда в разных клетках одного организма присутствует разное количество хромосом.

Развивается мозаицизм в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях дробления зиготы, т.е. на стадии 2-8 бластомеров (нарушение митоза). В результате дальнейшее развитие организма осуществляется из трех различных клонов. Один из них здоровый, два – патологические. В результате в некоторых тканях окажутся клетки с измененным числом хромосом.

Значение: появляются клинические признаки патологического клона, причем они тем более выражены, чем он более представлен.

Диагностика наследственных заболеваний

Предварительный диагноз обычно устанавливается по клинической картине. Для постановки окончательного диагноза используются специальные методы.

Для моногенных заболеваний:

1. Генеалогический метод. С его помощью можно установить действительно ли оно наследственное, определить тип наследования, дать прогноз дальнейшему развитию плода.

2. Биохимический. Изучение состава сыворотки крови, с/м жидкости и т.д.

А) Гистохимический. Наличие ферментов и т.д.

Б) Радио-иммунный.

3. Молекулярный анализ ДНК. С его помощью диагностируется около 300 моногенных заболеваний.

Диагностика ХБ:

1. Цитогенетический метод.

- Изучение набора хромосом в ядре клетки, деление которой остановлено на метафазе.

Метод позволяет определить все числовые перестройки и грубые структурные.

2. Метод дифференциального окрашивания хромосом.

- Позволяет определить принадлежность хромосомы к конкретной паре по специфическому чередованию темных и светлых полос (по поперечной исчерченности хромосом).

3. Дерматоглифика

- Изучение кожного рисунка ладони, пальцев и стоп, который может изменяться при разных хромосомных синдромах.

4. ДНК – анализ

В современной медицине все более широко используется пренатальная диагностика. Это обследование плода, находящегося в утробе матери, направленное на выявление тяжелой, причем неизлечимой патологии. Цель: не допустить рождение ребенка, обреченного на тяжелые страдания и раннюю гибель. Если такая патология выявляется, то родителям решать его судьбу.

Пренатальная диагностика складывается из 2х этапов:

1. Скрининговое обследование всех беременных на сроках 10-14 недель. Для скрининга используют только неинвазивные методы. Во-первых это УЗИ с измерением определенных размеров плода.

2. Определение в сыворотке крови матери комплекса трех белков: альфа-фетапротеина и двух плацентарных белков – хорионического гонадотропина человека и апопротеина А. Концентрация этих белков могут специфически отклоняться при разных хромосомных синдромах. На основании скринига рассчитывается риск врожденной или хромосомной патологии. Женщины с высоким риском направляются в специализированные учреждения для обследования врачом-генетиком. На этом этапе используются инвазивные методы:

1. Получение и исследование околоплодных вод (амниоцентез)

2. Получение клеток для исследования путем биопсии плаценты или хориона

3. Пункция пуповины с забором крови плода (кордоцентез)

Лечение наследственных заболеваний

Для небольшого числа и только моногенных болезней применяется патогенетическое лечение – коррекция генома. С этой целью отсутствующий или поврежденный ген замещают предварительно синтезированным in vitro нормальным геном.

Для большинства заболеваний устраняются основные симптомы. Для этого используют:

1. Замещение отсутствующего продукта (инсулинотерапия)

2. Диетотерапии (исключение из питания продукта, метаболизм которого нарушен)

3. Медикаментозное подавление избыточного синтеза какого-то продукта (статины подавляют синтез холестерина)

4. Хирургическая коррекция пороков

5. Симптоматическое лечение (противосудорожное, обезболивающее)

Профилактика НБ

Меры профилактики делятся на 2 группы:

1. Медицинского характера

А) широкое медико-генетическое консультирование групп риска

Б) воспитание у населения особенно у женской его части серьезного отношения к планированию беременности, т.е. каждая беременность должна заранее планироваться и развиваться на самом благоприятном фоне. (отказ от контрацептивов, санация очагов инфекции, прививка от краснухи, полноценное, отказ от курения, алкоголя)

   2. Меры общегосударственного характера, направленные на улучшения состояния внешней среды с целью уменьшения мутагенов.