Обмен желчных пигментов в норме

Лекция 20

Патофизиология печени. Печеночная недостаточность.

По данным ВОЗ насчитывается около 2 млрд. людей, которые имеют патологию печени и желчевыводящих путей. Причем, это указание на то, что заболеваемость растет (в основном за счет тяжелых случаев).

Печеночная недостаточность – состояние, когда орган неспособен поддерживать химическое постоянство внутренней среды.

Виды печеночной недостаточности:

По этиологии и патогенезу:

1. Печеночно-клеточная (когда повреждается непосредственно гепатоцит)

2. Холестатическая

3. Смешанная

По течению:

1. Острая

2. Подострая

3. Хроническая

Печеночно-клеточная недостаточность

Развивается в том случае, если повреждается более 80% гепатоцитов.

Этиология

1. Гепатиты

1) Могут вызываться вирусами. Причем есть вирусы гепатотропные специфические и неспецифические (энтеровирусы, цитомегаловирусы).

2) Могут быть бактериального происхождения. Чаще всего бактерии попадают из кишечника (сальмонеллы и т.д.).

3) Могут вызывать гельминты, простейшие (токсоплазма). 

4) Лекарства (указывают 300 лекарств, которые могут повреждать печень – средства для наркоза, НПВС и т.д.).

5) Злоупотребление алкоголем (этиловый гепатит).

6) Гепатозы (дистрофические поражения печени).

Они могут возникать в результате повреждения гепатоцитов химическими веществами природного (грибной яд), промышленного (4-хлоритый углерод), бытового (инсектициды), лекарственного (антибиотики) происхождения, а также этиловым алкоголем с развитием жирового гепатоза.

7) Болезни обмена веществ (сахарный диабет 1го типа).

2. Циррозы

Вообще, это финальная стадия патологических течений печени. Это избыточное разрастание в печени соединительной ткани с уменьшением количества паренхиматозных клеток и с деформацией сосудистого русла и внутрипеченочных желчевыводящих путей.

3. Нарушение кровообращения

Может выступать в виде ишемии при всех случаях малого сердечного выброса или в виде венозной гиперемии при сердечной недостаточности.

Общий патогенез

1. Прямое цитопатогенное действие фактора

Оно приводит к развитию различных форм дистрофий, которые могут быть обратимыми, а могут приводить к гибели клетки по типу некроза. В этом случае разрушается цитоплазматическая мембрана, содержимое клетки попадает в окружающие ткани с обязательным развитием воспаления.

Так действует 4-хлористый углерод или токсины бактерий.

2. Запуск под действием патогенного фактора апоптоза.

В ходе апоптоза происходит нарушение цитоскелета, фрагментация ядра и затем клетка без нарушения ЦПМ распадается на несколько апоптозных телец. Они фагоцитируются макрофагами или соседними гепатоцитами и воспаление не развивается. Апоптоз осуществляется вследствие активации в клетке каскада специфических ферментов, которые называются каспазами (их 9). Активация может происходить не иммунным путем (например, под влиянием на клетку фактора некроза опухоли или образования в ней свободных радикалов), а может происходить иммунным путем. Этот способ апоптоза осуществляется CD8-лимфоцитами (ЦТЛ). ЦТЛ может запускать процесс двумя способами:

1) К мембране гепатоцита присоединяется антиген. Лимфоцит соединяется с ним и начинает выбрасывать перфорины и гранзимы, которые активируют каспазы.

2) У ЦТЛ есть белок, который относится к группе ФАС-лигандов, который может связываться с ФАС-рецепторами гепатоцитов. В результате взаимодействия активируется «домен смерти», который в дальнейшем активирует каспазы.

 Так действуют вирусы (вирус гепатита С).

3. Механизм гипоксического повреждения (в результате гемической гипоксии)

Запускается, когда печеночный МОК падает менее чем на 70%.

Основные проявления

Главным лабораторным объектом исследования при печеночной недостаточности является сыворотка крови. Ее изменения выражаются в двух синдромах:

1. Синдром цитолиза

Выражается в повышении в сыворотке крови активности ферментов, что связано с выходом этих ферментов из поврежденного гепатоцита.

Наличие этого синдрома свидетельствует о структурных повреждениях.

По спектру ферментов и уровню их активности можно определить не только то, что клетка повреждена, но сориентироваться в степени повреждения. Так уже при легком нарушении структуры в сыворотке появляются цитоплазматические ферменты, а именно трансаминазы (аспарагиновая и в большей степени аланиновая). Их соотношение (аспарагин/аланин) в норме 1,33 (коэффициент Деритиса).

В более серьезных случаях, особенно при некрозе, в сыворотке появляются ферменты органоидов (кислая фосфатаза у лизосом, цитратсинтаза у митохондрий).

В сыворотке также определяют уникальные специфические печеночные ферменты. Например, ферменты орнитинового цикла.

2. Синдром собственно гепато-клеточной недостаточности

Отражает функциональные нарушения в клетке.

Основной функцией гепатоцита является осуществление б/х реакций. Возможно нарушение одной из них или нескольких или всех сразу (тотальная недостаточность).

Характеристика:

Белковый обмен

Страдает наиболее рано и наиболее выраженно. И прежде всего это синтез белка (синтез белка в печени идет крайне напряженно; печень образует примерно 50% всех белков):

1) Падает содержание альбуминов, которые образуют онкотическое давление в крови. Следовательно, онкотическое давление падает, что приводит к образованию отеков.

2) Снижается количество глобулинов, которые осуществляют в организме транспортную функцию. Например, снижение трансферрина приводит к развитию железодефицитных анемий.

3) В печени образуются многие белки свертывания крови – нарушается уровень белков системы гемостаза, что приводит к геморрагическому синдрому.

4) В последнее время для клиники используют проконвертин. Он имеет период полураспада 4-6 часов и удобен для отслеживания динамики печеночно-клеточной недостаточности.

В итоге, в результате снижения синтеза всех этих белков развивается гипопротеинемия и диспротеинемия.

Также нарушается метаболизм ароматических аминокислот. И в крови повышается уровень фенилаланина, тирозина и триптофана.

Углеводный обмен

В гепатоцитах происходит синтез и распад гликогена, глюконеогенез и синтез глюкозы из других углеводов и молочной кислоты. Поэтому при патологии гепатоцита:

1) Нередко развивается гипогликемия натощак.

2) При сахарной нагрузке уровень глюкозы в крови долго остается на повышенном уровне, и этот сдвиг напоминает изменения при сахарном диабете.

Для дифференциальной диагностики с сахарным диабетом используют пробу с галактозой. В норме галактоза, принятая через рот, полностью расщепляется в печени и в моче не обнаруживается. При печеночно-клеточной недостаточности она определяется в моче.

Липидный обмен

Происходит уменьшение холестерина в сыворотке крови (в норме он 3-8,8 ммоль/л) и снижение эфиров в холестерине.

Нарушение пигментного обмена с развитием желтухи.

Желтуха – это не болезнь, а синдром, включающий в себя 2 симптома – повышение уровня билирубина в сыворотке и появление желтушного окрашивания тканей.

Обмен желчных пигментов в норме

Образование желчных пигментов начинается с того, что макрофаг поглощает эритроцит с выходом гемоглобина.  Гемоглобина распадается на молекулы гема, а уже из гема синтезируется непрямой билирубин. Билирубин имеет 2 свойства:

1) Он нерастворим в воде

2) Он токсичен

Первое его свойство не позволяет ему переходить в мочу (следовательно в норме в моче непрямого билирубина быть не должно).

Из второго свойства следует, что он должен обезвреживаться. Из макрофага он поступает в сыворотку, где его концентрация в норме до 17,5 мкмоль/л. Его обезвреживание происходит внутри гепатоцита.

Начинается процесс обезвреживания с захвата непрямого билирубина на синусоидальном полюсе с помощью рецепторов, и системой переносчиков он направляется внутрь клетки, где в цитоплазматическом ретикулуме он, при помощи глюкуронилтрансферазы, соединяется с глюкуроновой кислотой. В результате образуется прямой билирубин. Прямой билирубин с помощью специального белка Р₂ на желчном полюсе клетки выводится в желчный капилляр.

Желчный капилляр – начальный отдел желчевыводящих путей, не имеющий собственных стенок и образованный двумя или тремя соседними гепатоцитами. Желчные капилляры сливаются во внутридольковые канальцы, те в свою очередь образуют междольковые канальцы, а эти образуют желчевыводящие внепеченочные пути (правый, левый и общий желчные протоки).

Общий желчный проток впадает в 12-перстную кишку, следовательно туда же впадает прямой билирубин. Здесь он частично восстанавливается с образованием уробилиногенов. Уробилиногены частично в тонком кишечнике всасываются и по воротной системе попадают в печень, и здесь они полностью расщепляются. В кишечнике уробилиноген восстанавливается с образованием стеркобилиногенов, которые выводится с калом. Небольшая его часть всасывается в системе геморрагических вен и попадает в почки, выводясь с мочой.

Желтуха, которая развивается при печеночно-клеточной недостаточности, является одной из 3 печеночных желтух и называется паренхиматозной.

Механизм развития:

1) Во-первых, поврежденная клетка слабее захватывает из крови непрямой билирубин, что вызывает повышение его уровня в сыворотке.

2) Во-вторых, из-за того что клетка повреждена, ЦПМ более проницаема и пропускает из клетки в кровь некоторое количество прямого билирубина. Т.е. при этом виде желтухи увеличены обе фракции билирубина.

3) Нарушается обезвреживающая функция печени.

Гепатоцит обезвреживает токсины эндогенного происхождения (аммиак, непрямой билирубин, биогенные амины, гормоны и т.д.) и продукты экзогенного происхождения, которые поступают из кишечника (аммиак, микробные токсины, продукты гниения и брожения, лекарства пищевые добавки и т.д.).

Основные реакции, в которых идет обезвреживание:

- Окисление восстановление и метилирование

- Образование парных соединений с глюкуроновой и серной кислотой

- Включение токсического вещества в состав более сложного нетоксического

- Полное разрушение молекулы продукта (этиловый спирт, сердечные гликозиды)

При нарушении детоксической функции печени развивается сложная интоксикация, одним из проявлений которой является печеночная энцефалопатия.

Печеночная энцефалопатия – это комплекс нервно-мышечных, психических и интеллектуальных нарушений у больного. Она может быть обратимой, а может перейти в печеночную кому, от которой более 60% больных погибают.

Механизмы:

1. Токсическое действие на нейроны и глию.

Главным церебротоксическим продуктов является аммиак. Он, во-первых, блокирует калиевую альтепазу и нарушает формирование потенциала покоя. Во-вторых, нейроны используют для инактивации аммиака реакцию соединения его с альфа-кето-глутаровой кислотой, в результате чего образуется глумаминовая кислота. А в этом случае альфа-кетоглутарат извлекается из ЦТК и в клетке развивается энергодефицит.

Помимо аммиака токсическое действие на нейроны оказывают меркаптаны. Это соединения, образующиеся в кишечнике из серосодержащих аминокислот. Также токсическое действие оказывают ЖК с короткой длиной цепи (капроновая, валерьяновая).

2. Медиаторные нарушения в головном мозгу в результате чего страдает синаптическая передача.

Механизмы: при повышении в сыворотке ароматических аминокислот они начинают проникать через ГЭБ и, в избытке находясь в мозговой ткани, извращают обмен нейромедиаторов:

1) Падает содержание возбуждающих медиаторов (НА, дофамин)

2) Увеличивается образование тормозных медиаторов (ГАМК, прежде всего)

3) Начинается синтез «ложных медиаторов», имеющих близкую структуру к нормальным. Они связываются с их рецепторами, не вызывая специфической функции.