Вопрос №4. Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.

   Этой группе наиболее важными являются гетероциклы, содержащие два атома азота. Они имеют общее название диазиныи различаются взаимным расположением атомов азота.

Эти гетероциклы содержат атомы азота пиридинового типа, поэтому каждый из диазинов представляет собой шестиэлектронную ароматическую систему. Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения.

Основностьдиазинов значительно (на 3-4 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку один атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к другому. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты.

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важны гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.

Для 2-гидроксипроизводных гетероциклов, содержащих фрагмент -N=C-OH, типична лактим-лактамная таутомерия как частный случай прототропной таутомерии (см. 9.2.3). Взаимопревращение тауто- мерных форм связано с переносом протона от гидроксильной группы, напоминающей фенольную группу ОН, к основному центру - пиридиновому атому азота и обратно. В полярных растворителях и в кристаллическом состоянии лактамные формы явно преобладают, что связано с большим сродством к протону атома азота, нежели атома кислорода.

Три пиримидиновых основания - урацил(2,4-дигидроксипи- римидин), тимин(2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин) и цитозин(4-амино-2-гидроксипиримидин) - являются компонентами нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пиримидиновые основания существуют практически только в лактамной форме (лактамный фрагмент выделен цветной рамкой, лактимный - черной).

Очевидно, что в лактимной форме, т. е. гидроксиформе, пиримидиновое ядро ароматично. Однако и в лактамной форме ароматичность не нарушена, так как ароматическая система образована в результате участия в сопряжении неподеленной пары электронов «амидного» атома азота. Разрыв сопряжения в кольце отсутствует.

К производным пиримидина относится барбитуровая кислота(2,4,6-тригидроксипиримидин), которая может существовать в несколь- ких таутомерных формах, три из которых приведены ниже. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамныйтаутомеры, а структуры (II) и (III) - енольный и кетонныйтаутомеры. В кристаллическом состоянии барбитуровая кислота имеет строение триоксопроизводного (III), которое преобладает и в растворе.

Барбитуровая кислота легко образует соли при действии щелочей. Ее весьма высокая кислотность (pK_a 3,9) обусловлена эффективной делокализацией отрицательного заряда в барбитурат-ионе с участием двух атомов кислорода.

Широкое применение в медицине нашли барбитураты - производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал(веронал), фенобарбитал(люминал). Последний применяют в настоящее время как противоэпилептическое средство.

Барбитураты также обладают определенной кислотностью (например, pK_a барбитала равен 7,9). Некоторые из них применяются в виде натриевых солей, например барбитал-натрий,что обусловлено хорошей растворимостью таких солей в воде.

Представителем шестичленных гетероциклических соединений с двумя различными гетероатомами (азота и серы) служит фенотиазин.

Важное значение имеют 2,10-дизамещенные производные фенотиазина, составляющие большую группу лекарственных средств психотропного действия. Один из них - аминазин- широко применяется как антипсихотическое средство.