Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта

Пентилентетразол (метразол)

В серии производных тетразола от триметилентетразола до гептаметилентетразола, судорожная активность возрастает с увеличением числа метиленовых групп в молекуле (таблица 12). Высказывается предположение, что их активность определяется способностью растворяться в липидах: чем выше коэффициент распределения масло/вода, тем активнее агент. Пентилентетразол (ПТЗ) широко используется в экспериментальной медицине для моделирования судорожного синдрома, при скрининге новых антиконвульсантов.

Таблица 12. Дозы производных тетразола, вызывающие судорожный синдром у мышей при внутрибрюшинном способе введения

Вещество легко абсорбируется из мест введения и быстро распределяется в организме, преимущественно в водной фазе. С протеинами плазмы крови связывается менее 9% введенного соединения. ПТЗ подвергается метаболическим превращениям под влиянием микросомальных энзимов. Менее 5% введенного соединения выводится в неизменной форме. Основной путь выведения - через почки. Период полуэлиминации из плазмы крови крысы составляет от 2,5 до 6 часов.

Действуя в предсудорожных дозах, вещество вызывает усиление двигательной активности. Сенсорная стимуляция (свет, звук, прикосновение), на этом фоне, не приводит к развитию приступа судорог, как это имеет место при отравлении стрихнином. Более высокие дозы вещества вызывают генерализованные клонико-тонические судороги.

Механизм действия ПТЗ до конца не выяснен. Установлено, что токсикант обладает прямым действием на возбудимые мембраны. Эти данные получены в опытах с изолированными нейронами, в условиях, при которых синаптические влияния исключены. ПТЗ в концентрациях от 10 до 70 мМ вызывает медленно-волновую осциляцию мембранного потенциала и разряды импульсов. Полагают, что в основе эффекта лежит способность увеличивать проницаемость возбудимых мембран для ионов хлора и калия и вызывать тем самым их деполяризацию. Имеются противоречивые данные о способности вещества угнетать активность Na⁺-K⁺-АТФазы.

Другим важным механизмом действия ПТЗ является его способность избирательно блокировать постсинаптическое торможение нейронов ЦНС млекопитающих, опосредованное ГАМК.

Оуабаин

Классическими представителями этой группы веществ являются гликозиды дигиталиса и, в частности, оуабаин (G-строфантин). Молекулы всех гликозидов этой группы представляют собой комплекс агликона (генина) с одной или несколькими молекулами сахаров (гликоны). Фармакологическую и токсикологическую активность веществ определяет структура агликона. Однако токсикокинетические характеристики веществ, в частности способность проникать через биологические барьеры, зависит от гликона.

Оуабаин содержит в молекуле один остаток рамнозы, присоединенный к С-3 углеродному атому полициклической структуры, стероидной природы (рисунок 2). Вещество выделяют из семян растения Strophanus gratus.

Рисунок 2. Структура молекулы оуабаина

Оуабаин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его действие начинается спустя 5 - 10 минут после приема. Максимальная активность проявляется через 30 минут и продолжается в течение полутора часов. Период полувыведения у человека составляет 21 час. Выделение в основном осуществляется через почки. У взрослых вещество очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отчетливое центральное действие препарата выявляется только при внутрижелудочковом способе введения. Максимальная концентрация при этом определяется в гиппокампе и гипоталамусе. Полагают, что проникновение гликозида внутрь нервной клетки осуществляется с помощью натрий-калий АТФ-азы по механизму аналогичному для транспорта калия. in vitro увеличение содержания калия в инкубационной среде блокирует поступление оуабаина внутрь клетки.

Из-за плохой проницаемости ГЭБ для оуабаина его действие на ЦНС при системном введении выражено слабо. В эксперименте у взрослых крыс судорожный эффект не развивается даже при действии в дозах близких к ЛД₅₀ (70 мг/кг). Судороги вызывают путем введения вещества в ткань или внутрь желудочков мозга. У крысят в возрасте 3 - 9 дней, когда ГЭБ не сформирован, среднеэффективная судорожная доза составляет около 2 мг/кг.

В основе судорожного действия вещества (как и других гликозидов группы дигиталиса) лежит способность нарушать активность Na⁺-K⁺-АТФазы, что приводит к снижению содержания калия и увеличению натрия внутри нейронов, деполяризации их мембран, гиперактивации нервных клеток и судорогам.

Таким образом, гликозиды нельзя отнести в полной мере к группе конвульсантов, но на их основе, при модификации молекулы, обеспечивающей проникновение веществ в мозг через ГЭБ, могут появиться вещества с высокой судорожной активностью.

Средства специфической терапии отсутствуют.

Фторэтил (гексафтордиэтиловый эфир)

Фторэтил - летучее вещество, родственное современным фторсодержащим общим анестетикам, вызывающее у лабораторных животных приступы тяжелых клонико-тонических судорог, как при вдыхании, так и при системном введении в организм (Krantz et.al, 1957). Вещество быстро выделяется из организма через легкие и поэтому действие его кратковременно.

Будучи чрезвычайно близким, по строению и свойствам, фторсодержащим ингаляционным анестетикам (см. ниже), фторэтил обладает совершенно иной физиологической активностью. Его изомер - гексафторизопропил - (CF₃)₂CHOCH₃, практически не обладает свойствами конвульсанта. Полагают, что в основе действия токсиканта лежит способность активировать инфлюкс натрия через возбудимые мембраны, вызывая тем самым активацию нейронов. Не исключено, что в процессе метаболизма фторэтила образуется трифторацетат - вещество близкое по строению фторацетату. Как известно (см. ниже), целый ряд фторкарбоновых кислот, эфиров фторкарбоновых кислот, фторированных спиртов, способных метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты, проявляют свойства конвульсантов.

Фенобарбитал, диазепам, этосуксимид - устраняют судорожный синдром, вызываемый фторэтилом.