Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Некоторые ксенобиотики могут увеличивать активность энзимов, участвующих в биотрансформации других чужеродных соединений, т.е. выступать в роли индукторов (см. выше). Как правило, к числу индукторов относятся вещества с различным строением, но растворяющиеся преимущественно в липидах и имеющие большой период полувыведения (таблица 6).

Таблица 6. Некоторые лекарственные препараты, обладающие свойствами индукторов и ингибиторов энзимов, метаболизирующих ксенобиотики

Благодаря низкой специфичности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики, многие индукторы повышают скорость метаболизма не только чужеродных, но и эндогенных веществ.

Выраженность индукции в значительной степени определяется видовыми и индивидуальными особенностями организма и является дозо-зависимым эффектом. Как правило, периоду активации энзимов (продолжительность: 24 - 72 часа), при назначении индукторов, предшествует кратковременный (до 6 - 12 часов) период угнетения их активности. Ингибиторы микросомальных энзимов блокируют эффект индукторов.

Так как следствием метаболизма может являться и детоксикация и биоактивация вещества, то и токсикологические последствия индукции ферментов биопревращения при воздействии различных ксенобиотиков на организм не однозначны (таблица 7).

Таблица 7. Изменение токсичности некоторых фосфорорганических инсектицидов для белых крыс на фоне предварительного приема фенобарбитала (50 мг/кг в течение 5 дней)

(K.P. DuBois, F. Kinoshita, 1968)

Коергизм веществ при их выведении

Выведение через почки

Вещества, повышающие артериальное давление и усиливающие почечный кровоток (дофамин, пурины, сердечные гликозиды и др.) ускоряют процесс почечной фильтрации ксенобиотиков, несвязанных с белками плазмы крови. Вытеснение коергистом ксенобиотика из связи с протеинами крови также увеличивает скорость их выведения.

Канальцевая реабсорбция

При угнетении салюретиками канальцевой реабсорбции воды и электролитов уменьшаются предпосылки, в силу снижения концентрации, для обратной диффузии токсикантов и их метаболитов из первичной мочи в кровь. Одновременно уменьшается время контакта выводимых веществ с эпителием почечных канальцев, что также способствует ускоренному выведению ксенобиотиков с мочой (форсированный диурез).

Решающим фактором, определяющим скорость выведения многих веществ через почки, является рН мочи, изменяющаяся в норме от 4,5 до 7,5. При длительном назначении молочнокислого натрия, ацетата натрия, аскорбиновой кислоты кислотность мочи увеличивается; антациды, триметамол и др. вызывают ощелачивание мочи. Как уже указывалось, с изменение рН значительно изменяется степень ионизации слабых кислот с рК_а от 3,0 до 7,0 и оснований с рК_а от 7,5 до 10,5. Изменение степени диссоциации соединений сказывается на их растворимости в воде и липидах. Вследствие этого вещества, подщелачивающие мочу угнетают реабсорбцию слабых кислот и активируют - слабых оснований и, напротив, вещества понижающие рН мочи угнетают реабсорбцию оснований и активируют - слабых кислот.

Канальцевая секреция

Канальцевая секреция представляет собой активный процесс, при котором коергисты могут выступать в качестве конкурентов за системы переносчиков в почках. Система переноса органических анионов обеспечивает секрецию целого ряда биологически активных веществ (см. раздел "Токсикокинетика").

В таблице 8 представлены данные, демонстрирующие замедление элиминации почками пенициллина при одновременном назначении ряда других веществ.

Таблица 8. Влияние некоторых веществ на скорость элиминации почками пенициллина (600 мг/кг) у человека.

Переносчики соединений свойствами слабых оснований участвуют элиминации таких веществ как хинин, хинидин, имипрамин, неостигмин и т.д. Возможно их взаимное влияние на скорость элиминации.

Печеночная экскреция

Гепатоциты, как и клетки почечного эпителия, с помощью низкоселективных транспортных систем, ускоряют выведение из печени в желчь некоторых анионов и катионов. Здесь также существует возможность конкуренции между ксенобиотиками за систему переноса через биологические барьеры. Так, желчегонные вещества блокируют выведение билирубина; бромсульффталеин понижает билиарную экскрецию варфарина. Однако токсикологическое значение этого феномена невелико, поскольку явление внутрипеченочной циркуляции нивилирует развивающийся эффект.

Токсикодинамические механизмы коергизма