Активация перекисного окисления липидов

Благодаря ненасыщенности углеводородной цепи жирных кислот и непрочности связи аллильных атомов водорода с метиленовыми группами, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке. Этому способствует и то обстоятельство, что молекулярный кислород в 7 - 8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Существенная активация процесса образования свободных радикалов при химических воздействиях приводит к усилению перекисного окисления липидов и повреждению биологических мембран. Процесс перекисного окисления усиливается вторичным образованием из липидов высоко реакционно-способных и легко диффундирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать неблагоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами сайта своего образования не только клетки, но и органа.

Не смотря на многочисленные исследования до настоящего времени нет четких представлений о значении активации перекисного окисления липидов для развития токсического процесса, инициируемого даже такими мощными прооксидантами, как паракват, адриамицин, нитрофурантион и т.д.

Для развития патологического процесса важно, чтобы окислительно-восстановительный цикл превращения ксенобиотика "работал" достаточно долго, с тем, чтобы произошло истощение механизмов антирадикальной защиты клетки (см. выше). Поскольку непродолжительная инициация окислительно-восстановительного цикла трансформации ксенобиотика может стимулировать систему антиокисдантной защиты, при интоксикациях некоторыми прооксидантами возможно развитие парадоксальной реакции, а именно - угнетение процесса окисления липидов в тканях.

Для развития процесса важна степень насыщенности тканей кислородом. В полностью аэробной среде образующийся из ксенобиотика восстановленный метаболит подвергается быстрому обратному окислению. При этом значительно возрастает количество радикалов в виде вторичных активных форм кислорода. Поэтому хорошо снабжаемые кровью и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, головной мозг) являются более чувствительными к повреждающему действию прооксидантов.

Активация фосфолипаз

Важным механизмом повреждения биологических мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вследствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы A₂). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипоксия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т.д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рисунок 16).

Результатом действия фосфолипазы А₂ на липиды биологических мембран является высвобождение арахидоновой кислоты. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахидоновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) - веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием другого энзима, 5-липоксигеназы, арахидоновая кислота превращается в лейкотриены и эйкозатетраеноевые кислоты. Эти вещества являются химиоатрактантами нейтрофилов, веществами, регулирующими сосудистую проницаемость.

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мембран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) - клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ чрезвычайно токсичные вещества (LD₅₀ для кролика - 0,005 мг/кг; для собаки - 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподобное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).