Выделение кристаллических солей пенициллина

Наиболее надежным методом, обеспечивающим получение кристаллического пенициллина хорошего качества, является выделение бензилпенициллина из бутилацетатного экстракта в виде концентрированного водного раствора калиевой соли с последующим упариванием воды с бутанолом под вакуумом, что приводит к кристаллизации калиевой соли из бутилового спирта.

Этот процесс имеет следующую технологическую последовательность:

1. Обезвоживание бутилацетатного экстракта путем охлаждения до —16-18°С с последующей фильтрацией от льда. Удаление пигментных загрязнений обработкой активированным углем и фильтрацией на охлажденном друк-фильтре.

2. Получение концентрата калиевой соли бензилпенициллина экстракцией 0,56—0,6 н раствором едкого кали.

3. Стерилизующая фильтрация концентрата калиевой соли и упаривание под вакуумом с бутиловым спиртом (2,5 объема) при температуре 16—26° и остаточном давлении 5—10 мм рт. ст. Объем кубового остатка должен составлять не более 60—80% объема загруженного концентрата. Добавление бутанола к концентрату при упаривании под вакуумом связано с тем, что бутанол с водой образует смесь, кипящую при более низкой температуре по сравнению с температурой кипения воды. Отгонка воды проводится сравнительно в мягких условиях, вследствие чего возможность инактивации пенициллина уменьшается. После удаления воды и большей части бутилового спирта калиевая соль бензилпенициллина кристаллизуется,

4. Фильтрация осадка калиевой соли бензилпенициллина на фильтрующей центрифуге и промывка осадка безводным бутиловым спиртом.

5. Гранулирование полученной пасты и сушка калиевой соли в вакуум-сушильных шкафах при температуре 75—80° и остаточном давлении 10—20 мм рт. ст. При этом получается калиевая соль бензилпенициллина в виде белого мелкокристаллического порошка с активностью содержанием бензилпенициллина порядка 95% и выходом 70% от количества антибиотика в нативном растворе.

Важнейшим требованием, предъявляемым к получаемому сухому порошку пенициллина, является его полная стерильность. Термическая обработка препарата недостаточна. Стерильность может быть обеспечена лишь при проведении заключительных стадий процесса в строго асептических условиях, исключающих возможность заражения продукта микроорганизмами и их спорами. Поэтому, начиная со стерилизующей фильтрации концентрата и бутанола, все операции проводятся в изолированных стерильных помещениях и в стерильной аппаратуре. Для обеспечения условий асептики осуществляется весь комплекс необходимых санитарных и технологических мероприятий.

Перед регенерацией бутилацетат и бутанол, применяемые в процессе выделения и химической очистке пенициллина, промывают раствором щелочей для удаления примесей кислот (продуктов инактивации пенициллина, фенилуксусной кислоты).

Отходы производства

Основные отходы, образующиеся в результате выделения и химической очистки антибиотиков, следующие: отработанные нативные растворы, водные маточные и промывные растворы, водные растворы кислот и щелочей после регенерации ионообменных смол, отработанный активированный уголь, кубовые остатки после регенерации растворителей. В этих отходах вредную долю составляют антибиотики и продукты их деструкции, а также органические растворители.

Принципиальные задачи совершенствования технологии получения антибиотиков из нативных растворов с точки зрения сокращения отходов производства заключаются в повышении выхода целевых продуктов и тем самым снижении потерь антибиотика, снижении расходов сырья на стадиях и повышении эффективности регенерации органических растворителей.

Существенное снижение потерь антибиотиков в процессе их выделения может быть достигнуто путем решения комплекса задач: усовершенствование процесса ферментации с целью повышения качества культуральных жидкостей; проведение эффективной очистки нативных растворов от примесей, затрудняющих процессы выделения антибиотиков; сокращение числа технологических стадий; уменьшение длительности процессов; использование эффективного высокопроизводительного оборудования.

Так, применение эффективной очистки и подготовки нативных растворов пенициллина позволяет повысить концентрацию перерабатываемых нативных растворов на 30-40% и открывает возможность применить сокращенную схему экстракционной очистки антибиотика, что снижает примерно вдвое расход бутилацетата при экстракции и активированного угля на очистку экстракта. При этом достигается уменьшение потерь антибиотика на 15-30%, что соответственно снижает количество поступающих в отходы антибиотика и продуктов деструкции.

Одной из важнейших проблем производства антибиотиков является утилизация и обезвреживание мицелиальных отходов. Мицелиальные отходы образуются в результате отделения жидкой фазы культуральной жидкости.

Часть образующихся мицелиальных отходов утилизируется в сельском хозяйстве. Это мицелиальные массы продуцентов пенициллина, тетрациклина и хлортетрациклина. Применение мицелиальных отходов для кормления крупного рогатого скота увеличивает среднесуточные привесы на 16-58%. Расход кормов при этом снижается на 10-30%.

Однако более двух третей образующегося мицелия утилизируется в отвалы, систему сточных вод или сжигается, что нельзя назвать приемлемым как с позиции загрязнения почв и загрузки очистных сооружений, так и с точки зрения нерационального к этому типу отходов, содержащих достаточное количество ценных веществ.

Охрана окружающей среды

Основные газовые выбросы в атмосферу предприятий по производству антибиотиков, содержащие вредные вещества, включают, кроме воздушных выбросов общеобменной и местной вентиляции, технологические воздушные выбросы при биосинтезе антибиотиков, выбросы котельных и некоторых других вспомогательных производств. Различными способами очистки обеспечивается улавливание около 60% вредных веществ, отходящих от всех источников загрязнения.

Газообразные вредные вещества состоят в основном из окиси углерода (77,4%), сернистого газа (15,2%) и окислов азота (7,4%).

К специфическим для производства антибиотиков жидким и газообразным продуктам относятся пары органических растворителей, составляющие 24,3% от общей суммы выбрасываемых веществ (табл. 3).

Таблица 3 – Качественный и количественный состав органических растворителей в воздушных выбросах производства антибиотиков

Этилацетат 1,56 3. Ацетон 9,26 4. Хлорпроизводные углеводородов 2,88 Хлористый метилен 2,37 Четыреххлористый углерод 0,39 Трихлорэтилен 0,09 Хлороформ 0,03 5. Углеводороды 0,32 Бензин 0,27 Бензол 0,05 6. Простые эфиры 0,05 Диэтиловый эфир 0,04 Диметиловый эфри 0,01

Кроме того, в воздушных выбросах присутствует целый ряд примесей паров различных веществ, составляющих 0,4% от общей суммы выбрасываемых в атмосферу жидких и газообразных продуктов. Среди них преобладает хлористый водород, пары соляной кислоты, формальдегид и трикрезол.

Неспецифические для производства антибиотиков твердые вещества в выбросах улавливаются газопылеочистными установками на 90%, газообразные выбросы котельных рассеиваются с помощью высоких труб. Специфические для производства антибиотиков твердые веществ из воздушных выбросов на 92,5%, органические растворители – на 10%, обезвреживается 5,4% от объема воздушных выбросов при биосинтезе антибиотиков.