Молекулярные основы механизмов эмбрионального развития. Понятие о морфогенах и гомеозисных генах.

Морфогены - биологически активные вещества. Гипотетическое вещество, концентрация которого прочитывается клетками и позволяет им определить расстояние относительно неких ориентиров, называется морфогеном.

Показано, что поведение клетки меняется в зависимости от ее расположения в составе зародыша. Это означает, что клетки способны воспринимать и запоминать позиционную информацию. Позиционная информация - это какие-то сигналы, которые сообщают клетке о ее положении в зародыше. Чаще всего, видимо, такими сигналами служит концентрация морфогенов.

Во многих развивающихся системах небольшие участки ткани способны приобретать какие - либо особые свойства, превращающие их в источник сигнала, который распространяется через прилежащие участки ткани и может контролировать их поведение. В частности, сигналом могут служить диффундирующие молекулы, секретируемые сигнализирующим участком. Предположим, что по мере диффузии сигнального вещества через соседние ткани происходит его разрушение. В этом случае наивысшая концентрация сигнального вещества будет вблизи источника, а с увеличением расстояния от него концентрация сигнального вещества будет уменьшаться, т.е. возникнет концентрационный градиент. На разном расстоянии от источника сигнала клетки будут подвергаться различному действию этого вещества в зависимости от его концентрации и благодаря этому приобретут разные свойства. Известным морфогеном является Ретиноевая кислота

При наличии плавного градиента концентрации морфогена можно ожидать, что и свойства клеток в разных участках будут изменяться постепенно. Такие слабо выраженные различия дествительно встречаются в некоторых тканях. Но наибольший интерес вызывает возникновение резких качественных различий, например, между хрящевыми и мышечными клетками, не имеющими переходных форм. Это объясняется тем, что в популяции исходно однородных клеток благодаря разному порогу реакции на плавно изменяющийся сигнал могут возникать резкие различия между клетками: в каждой из реагирующих клеток эффект небольшого приращения сигнала может быть усилен по принципу положительной обратной связи.

Гомеозисные гены — детерминируют процессы роста и дифференцировки. Гомеозисные гены кодируют транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования органов и тканей.

Мутации в гомеозисных генах могут вызвать превращение одной части тела в другую. Гомеозисными мутантами называются такие организмы, у которых на месте органа развивается орган другого типа. Например, у дрозофилы при мутации antennapedia формируется конечность на месте антены.

Гомеозисные гены контролируют работу других генов и определяют превращение внешне неразличимых участков зародыша или определённого органа (ткани, участка тела). В частности, гомеозисные гены контролируют превращение сегментов многоклеточных животных в раннем эмбриональном развитии. У насекомых гомеозисные гены играют ключевую роль в определении особенностей строения эмбриональных сегментов и структур на них (ноги, антенны, крылья, глаза).

Гомеозисные гены животных относятся к семейству Hox-генов. Однако, не все гены этого семейства являются гомеозисными. Так, у дрозофилы к Hox-генам комплекса Antennapedia относятся гены zerknullt, zerknullt2, bicoid и fushi tarazu, которые не являются гомеозисными.^[1]

У растительных организмов также известны процессы, которые контролируются гомеозисными генами: филлотаксис, развитие цветков и соцветий.

Понятие об эпигенетической изменчивости.

Эпигенетическим наследованием называют наследуемые изменения в фенотипе или экспрессии генов, вызываемые механизмами, отличными от изменения последовательности ДНК (приставка эпи- означает в дополнение). Такие изменения могут оставаться видимыми в течение нескольких клеточных поколений или даже нескольких поколений живых существ.

В случае эпигенетического наследования не происходит изменения последовательности ДНК, но другие генетические факторы регулируют активность генов. Лучшим примером эпигенетических изменений для эукариот является процесс дифференцировки клеток. В течение морфогенеза тотипотентные стволовые клетки становятся плюрипотентными линиями клеток, которые в тканях эмбриона затем превращаются в полностью дифференцированные клетки. Единственная клетка — зигота — оплодотворенная яйцеклетка дифференцируется в различные типы клеток: нейроны, мышечные клетки, эпителиальные клетки, клетки кровеносных сосудов и многие другие. В процессе дифференцировки активируются одни гены и инактивируются другие.

Молекулярные механизмы развития зародыша. Метилирование цитозина в ДНК – регуляция генной активности.

Шпора на тлф фото №129

Введение в тератологию. Понятие о критических периодах.

ТЕРАТОЛО́ГИЯ [тэратология], тератологии, мн. нет, жен. (греч. teras - чудовище и logos - учение).

1. Наука, изучающая врожденные уродства отдельных органов и целых организмов.

2. Стиль средневекового графического искусства (в орнаменте, заставках, инициалах и т.п.), основанный на нагромождении чудовищно-фантастических образов, то же, что звериный стиль Тератология в древнерусских рукописях.

Множество стало рождаться двуликих существ и двугрудых,

Твари бычачьей природы с лицом человека являлись,

Люди с бычачьими лбами, создание смешанных плодов;

Женской породы мужчины, с бесплодными членами твари.

(Эмпедокл)

В этом четверостишье содержатся указания на рождение сросшихся близнецов, обезображивающие пороки лица и двуполость.

В России начало исследований пороков развития человека и животных связано с именем императора Петра I,который в 1718 году издал Указ о создании в Петербурге «Музея уродливостей». Музей был размещён в специальном здании, названом Кунсткамерой.

Основу «Музея уродливостей» составляла коллекция анатомических препаратов, в том числе и уродов. В соответствии с Указом Петра I музей стал пополняться редкими препаратами уродств человека и животных.

Следует отметить, что первые научные исследования коллекции человеческих уродств в Кунсткамере стали проводиться выдающимися отечественными учёными — академиками К.Бером, К.Вольфом, П.А. Загорским. К этому времени накопились научные сведения по эмбриологии (наука о зародышевом развитии человека), сравнительной анатомии (науки о сравнительном строении тела различных видов животных) и нормальной анатомии (науки о строении тела человека).

В ХХ веке были точно установлены причины многих уродств. Так в 1941 году было обнаружено тератогенное действие вируса коревой краснухи, в 1962 году — тератогенное (производящее уродства) действие фармакологического препарата (снотворного) — талидомида. В 70-х годах ХХ столетия была открыта хромосомная (генетическая) природа многих врожденных пороков развития, связанная с наследственной патологией и лишь 3-5 % пороков индуцировано непосредственно тератогенными факторами. В настоящее время в мире успешно работают многочисленные медико-генетические лаборатории, а в ряде ведущих стран - научно-исследовательские тератологические центры.

Классификация тератогенов.

В классификации пороков у ребенка выделяют несколько групп пороков. В зависимости от времени воздействия вредных факторов и объекта поражения выделяют следующие формы пороков развития.

1.Гаметопатии – патологические изменения в половых клетках, произошедшие до оплодотворения и приводящие к спонтанному прерыванию беременности, врожденным порокам развития, наследственным заболеваниям. Это наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат спорадические мутации в половых клетках родителей или унаследованные мутации у более отдаленных предков.                                                                                                                                                                         2.Бластопатии – это повреждения зиготы в первые 2 недели после оплодотворения (до момента завершения дифференциации зародышевых листков и начала маточно-плацентарного кровообращения), вызывающие гибель зародыша, внематочную беременность, пороки развития с нарушением формирования оси зародыша (симметричные, асимметричные и неполностью разделившиеся близнецы, циклопия, аплазия почек и др.).                                                                                                                                                                               3.Эмбриопатии – согласно классификация пороков у ребенка - это поражения зародыша от момента прикрепления его к стенке матки (15-й день после оплодотворения) до сформирования плаценты (75-й день внутриутробной жизни), проявляющиеся пороками развития отдельных органов и систем, прерыванием беременности. Поскольку в эмбриональный период происходит формирование основных морфологических структур органов, то естественно, что большинство врожденных пороков образуется именно в этот период.Наличие критических периодов, т.е. стадий интенсивной дифференцировки органов, когда они наиболее легко повреждаются, определяет существование временной специфичности для различных органов. Так, воздействие повреждающего фактора на 4-6-й неделе внутриутробного развития часто ведет к формированию у плода порока сердца, на 12-14-й неделе – порока развития половых органов и т.д. Локализация дефекта также зависит от интенсивности повреждающего воздействия.                                                                                              4.Фетопатии – общее название болезней плода, возникающих под воздействием неблагоприятных факторов с 11-й недели внутриутробной жизни до начала родов. Важнейшая роль в формировании фетопатии принадлежит состоянию плацентарного комплекса. Признаками фетопатии становятся: задержка внутриутробного развития; врожденные пороки в результате обратного развития зародышевых структур (кишечный свищ, открытые артериальный проток или овальное окно) или эмбриональных щелей (расщелины губы, неба, позвоночника, уретры); сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм); гипоплазии и дисплазии отдельных органов и тканей (дисплазия почек, микроцефалия, гидроцефалия и др.); избыточное разрастание соединительной и других тканей при инфекциях (катаракта и др.); врожденные болезни (гемолитическая болезнь новорожденных, гепатиты, циррозы, пневмонии, миокардиты, энцефалиты и др.). Фетопатии нередко приводят к преждевременным родам, асфиксии при рождении, метаболическим и другим нарушениям адаптации новорожденных к внеутробной жизни и являются наиболее частыми причинами неонатальных болезней и смертности.                                                                                                                                                                          К врожденным порокам относятся следующие нарушения развития.                                                                                                         1.Агенезия – полное врожденное отсутствие органа.                                                                                                                                               2.Аплазия – врожденное отсутствие органа или выраженное его недоразвитие. Отсутствие некоторых частей органа называется термином, включающим в себя греч. слово olygos («малый») и название пораженного органа. Например, олигодактилия – отсутствие одного или нескольких пальцев.                                                                                                                                                                      3.Гипоплазия – недоразвитие органа, проявляющееся дефицитом относительной массы или размеров органа.                                                                                                  4.Гипотрофия – уменьшенная масса тела новорожденного или плода.                                                                                                                      5.Гиперплазия (гипертрофия) – повышенная относительная масса (или размеры) органа за счет увеличения количества (гиперплазия) или объема (гипертрофия) клеток.                                                                                                                                                                     6.Макросомия (гигантизм) – увеличенные длина и масса тела. Термины «макросомия» и «микросомия» нередко применяются для обозначения соответствующих изменений отдельных органов.                                                                                                             7.Гетеротопия – расположение клеток, тканей либо целых участков органа в другом органе или в тех зонах того же органа, где их быть не должно.                                                                                                                                                                                                                8.Гетероплазия – расстройство разграничения некоторых видов ткани. Гетероплазии следует дифференцировать от метаплазий – вторичного изменения разграничения тканей, которое связывают с хроническим воспалением.                                                                                                                              9.Эктопия – смещение органа, т.е. локализация его в несвойственном ему месте. Например, наличие почки в тазу, сердца – вне грудной клетки. Удвоение и увеличение в числе того или иного органа или части его.                                                                                    10.Атрезия – полное отсутствие канала или естественного отверстия.                                                                                                          11.Стеноз – сужение канала или отверстия.                                                                                                                                   12.Неразделение (слияние) органов двух симметрично или асимметрично развитых однояйцевых близнецов. Название пороков, определяющих неразделение конечностей или их частей, начинается с греч. приставки syn («вместе»)– синдактилия, симподия (соответственно – неразделение пальцев и нижних конечностей).                                                                                           13.Персистирование – обратное развитие морфологических структур, которые в норме исчезают к определенному периоду развития (артериальный проток или овальное окно у ребенка в возрасте старше 3 месяцев). Одной из форм персистирования является дизрафия (арафия)– незаращение эмбриональной щели (расщелины губы, неба, позвоночника и т.д.).                                                                                       14.Дисхрония – нарушение темпов (ускорение или замедление) развития. Процесс может касаться клеток, тканей, органов или всего организма. Врожденные пороки могут проявляться и другими изменениями органов. Например, нарушением лобуляции (увеличение или уменьшение долей легкого или печени), образованием врожденных водянок (гидроцефалия, гидронефроз), инверсией – обратным (зеркальным) расположением органов.К неклассифицированным комплексам относят пороки, проявления которых не укладываются ни в один из известных синдромов.1)изменением наследственных структур (мутациями); 2)воздействием тератогенных факторов;3)воздействием и мутаций, и тератогенных факторов (пороки мультифакториального генеза).Среди пороков центральной нервной системы (ЦНС) различают пороки конечного мозга, обонятельного анализатора, стволовых отделов, мозжечка, спинного мозга и позвоночника, вентрикулярной системы и субарахноидального пространства.Наиболее распространенной классификацией пороков у ребенка является классификация, в основу которой положен анатомо-физиологический принцип деления тела человека на системы органов (ВОЗ, 1995г.).А. Врожденные пороки развития органов и систем:пороки ЦНС и органов чувств, ороки лица и шеи, пороки сердечно-сосудистой системы, пороки дыхательной системы, пороки органов пищеварения, пороки костно-мышечной системы, пороки мочевой системы, пороки половых органов, пороки эндокринных желез, пороки кожи и ее придатков ,пороки последа..Б. Множественные врожденные пороки: Хромосомные синдромы. Генные синдромы. Синдромы, обусловленные экзогенными факторами. Синдромы неустановленной этиологии. Множественные неуточненные пороки.