Комбинированные и комплексные методы лечения.

Лекция

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. КОМБИНИРОВАННЫЕ И КОМПЛЕКСНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Лекарственная терапия злокачественных опухолей зародилась в 40-х годах XX столетия (Хогенс-США) и очень быстро нашла широкое распространение в онкологии. В настоящее время под лекарственной терапией злокачественных опухолей подразумевается применение гор­мональных или химиотерапевтических препаратов или их комбинаций. Механизм действия у них различный, но цель одна – воздействие на злокачественную опухоль и ее метастазы.

Гормонотерапия. Применение гормональных препаратов в онкологии обычно выделяется в особое направление. В основе действия гормотерапии лежит влияние на эндокринную систему и опосредованное воз­действие на опухолевые клетки, относящиеся к органам, тесно свя­занным с этой системой. В настоящее время разработаны типовые схемы лечения рака молочной железы у женщин и мужчин и рака предстательной железы с применением в комплексе лечебных меропри­ятий гормональных препаратов. Установлено, что наиболее эффектив­ным гормональное лечение является при проведении его после каст­рации больного, которое выключает продукцию собственного полового гормона. Таким образом, в лечении некоторых онкологических боль­ных применяются операции: удаление определенных эндокринных же­лез, в частности половых желез, а также иногда надпочечников или гипофиза, так как после кастрации продукция половых гормонов в определенной степени может восстановиться за счет других элемен­тов эндокринной системы. Наиболее частым из этих операций являет­ся удаление яичников у женщин. Одна эта операция даже без допол­нительной гормонотерапии может иметь положительное влияние на те­чение опухолевого процесса.

Однако в поздних стадиях рака молочной железы удаление яични­ков дополняется введением мужского полового гормона, а у женщин более пожилого возраста, находящихся около десяти лет и более в менопаузе - женского полового гормона, гестогены показаны у боль­ных с метастазами в мягкие ткани. Кортикостероидная терапия осо­бенно показана больным, которые слишком слабы для удаления ряда эндокринных желез при наличии значительного метастазирования (легкие, головной мозг при наличии гиперкальцемии). Эффект гор­монотерапии обычно является временным, но во многих случаях он может быть очень значительным, вплоть до ликвидации множественных метастазов опухолей в кости может держаться несколько лет. Из андрогенных препаратов при раке молочной железы наиболее часто при­меняют тестостеропропионат по 50-100 мг в течение всей жизни, стенолон по 100 мкг. сустанон (препарат пролонгированного действия) по 250 мг I раз в неделю, медротестерон по 100 мг в сутки при ак­тивном процессе и по 50 мг в период ремиссии, метилтестостерон по 45-50 мг в сутки под язык, метиландростендиол по 100-300 мг ежед­невно тоже в таблетках, поддерживающая доза 25-50 мг. Из эстрогенов наиболее часто применяется синестрол по 60-100 мг при активном процессе и 40 мг в стадии ремиссии, диэтилстильбестрол по 20-50 мл, этинилэстрадиол по 3-6 мг ежедневно.

При раке предстательной железы нашли применение фосфестрол (хоивин) по 500-1500 мг в сутки до получения клинического эффекта, затем поддерживающая доза 600-1000 мг, эстроцит по 300 мг в тече­ние 3 недель, поддерживающая терапия по 300-450 мг 2 раза в 7 дней в течение 3-х месяцев, эстрадуран (полиэстрадурин) по 40-80 мг 1-2 раза в месяц и микрсфолин по 0,5-0,6 мг при поддерживающей терапии по 0,05-0,15 мг в сутки. Помимо вышеуказанных препаратов, при раке молочной железы у больных с далеко, зашедшим раковым про­цессом с сохранением менструального цикла и в первые годы менопа­узы после предварительной овариоэктомии рекомендуется назначать кортикостероиды. Они угнетают функцию коры надпочечников и снижа­ют секрецию эстрогенов. Обычно назначается кортизон до 300 мг в день, преднизолон или преднизон до 100 мг и более в день. Лечение проводится обычно в течение 3-4 месяцев. Эффект наблюдается, как правило, симптоматический.

При раке молочной железы применяются и тестогены, препараты, обладающие свойствами гормона желтого тела - прогестерона, кото­рые делятся на 3 группы: а) производные 19-нортестерона (норэтистерона - ацетат 60 мг; линэстренол 30 мг); б) производные 17-а-оксипрогестерона (медроксипрогестерон 200-400 мг, мелонгестрол, мегестрол 30-120 мг); в) производные тестостерона (диметистерон 300 мг). Дозировки даны суточные.

Помимо указанных заболеваний определенное значение гормонотерапия нашла при лечении опухолей яичников и семенников, при ра­ке эндометрия, гортани и лимфадэнозах. Но гормонотерапия в насто­ящее время применяется как вспомогательный метод лечения.

Химиотерапия или системное лекарственное лечение злокачеств­енных опухолей, используя идею избирательного воздействия некоторьх химических свойств на опухолевые клетки находят все большее применение. В настоящее время синтезировано полмиллиона химичес­ких препаратов. Из них для клинического использования подобрано около 50. Но в широкой медицинской практике применяется около 30.

Создание каждого нового препарата начинается так, первая сту­пень - его синтез для получение из природных источников и последу­ющего отбора (скрининга) в экспериментальных системах - на пере­виваемых опухолях животных, тканевых культурах. Вторая ступень -изучение его токсичности, фармакологических свойств и т.д. (предклинические исследования). Третья ступень - первичные клинические исследования в специализированных клиниках. Четвертая ступень - разрешение фармокологического комитета о рекомендации к медицин­скому применению. Пятая ступень - освоение его производства меди­цинской промышленностью и поступление в аптечную сеть.

Современное состояние химиотерапии опухолей таково, что лишь при отдельных формах злокачественных новообразований она может ис­пользоваться как самостоятельный метод лечения. Это преимущество относится к опухолевым заболеваниям кроветворной ткани. Доказано возможность излечения с помощью химиотерапии острого лимфобластозного лейкоза у детей, лимфомы Беркитта; значительно улучшилась возможность лечения больных с лимфо- и ретикулосаркомами, лимфо­гранулематозом. Значительно более скромное место занимает пока химиотерапия в лечении больных с солидными опухолями. За исключе­нием хорионэпителиомы матки и метастазов семиномы яичника, нет, пожалуй, ни одного вида опухоли, при котором можно было бы расс­читывать на излечение с помощью одной только лекарственной тера­пии.

Все противоопухолевые препараты делятся на следующие группы:

1) алкилирующие соединения: а) хлорэтиламины (эмбихин, новэмбихин, хлорбутин, сарколизин, асалан, допан, лофенал, дегранол, циклофосфан); б) этиленамины (третамин, тиофосфамид, дипин, тиодипин, бензотэф, фторбензотэф, дийодбензотэф, имифос); в) эфиры метансульфооксикислот (миелосан, миелобромол; г) производные нитрозомочевины (N-нитрозометилмочевина, ССNU, ВСNU).

2) антиметаболиты: а) антагонисты фолиевой кислоты (метатрексат); б) антагонисты пурина (меркаптопурин, тиогуанин); произ­водные пирамидина (5-фторурацил, фторофур, цитозинаробинозид).

3) противоопухолевые антибиотики: а) актиномицины (актиномицин-Д); б) группа ауреловой кислоты (оливомицин,митромицин); в) брунеомицины (брунеомицин); г) антроциклины (рубомицин, адреамицин, карминомицин); д) флеомицины (блеомицин).

4) препараты растительного происхождения (алкалоиды), к ним относятся колхамин, винбластин, винкристин.

5) прочие препараты (сборная группа): а) производные нитрозомочевины (см. алкилирующие соединения); б) карбозины (прокарбозин или натулан); в) ферменты (аспарогиназы).

6) гормоны.

В основе действия противоопухолевых препаратов лежит избира­тельная чувствительность опухолей к их действию. Главным компонен­том действия химиопрепаратов является их пагубное влияние на клет­ки опухолей, поэтому данные препараты называют также цитотоксическими, хотя такое действие на клетку имеет место в результате ряда опосредованных механизмов.

Алкилирующие вещества - наиболее активные противоопухолевые препараты оказывают универсальные действия, напоминающие повреж­дают нормальные клетки организма. Алкилирующие препараты способны реагировать (благодаря легкому освобождению валентности углеродно­го атома углеродной цепи) с нуклеофильными центрами, нарушая син­тез ДНК и в меньшей степени синтез РНК, в результате чего насту­пают изменения структуры дизоксирибонуклеопротеидов, и клетки становятся нежизнеспособными. Имеется доказательство, что наибо­лее легко алкилированию подвергаются атомы азота в 7-й позиции гуанинового комплекса ДНК и РНК. При использовании бифункциональ­ных алкилирующюв агентов возникает перекрестное связывание двух нитей ДНК и нарушается деление этих клеток во время репликации ДНК. Предполагается, что механизм действия многих алкилирующих препаратов сходен, но в организме они могут оказывать различные действия в зависимости от их растворимости, распределения в так­же в тканях.

Антиметаболиты - препараты, вступающие в конкурентные отноше­ния с нормальными метаболитами, в особенности с предшественниками нуклеиновых кислот, и тем нарушающие синтез этих важнейших компо­нентов, необходимых для жизнедеятельности клетки. Антиметаболиты по совей химической структуре подобны витаминам, коферментам или нормальным промежуточным продуктам метаболизма, но в то же вре­мя настолько отличаются от них, что, включить вместо последних в процессе обмена, могут действовать как конкурентные ингибиторы важных метаболических процессов. Таким образом, нарушается синтез нуклеиновых кислот, который особенно активен происходящему интен­сивно пролиферирующей ткани, в частности, в опухолевых клетках, что приводит к задержке роста опухоли. Для нормального роста клет­ки необходима кислота фолиевая, принимающая участие в синтезе пу­ринов и пирамидинов и, в конечном счете, синтезе нуклеиновых кис­лот. Ряд антиметаболитов (метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, фторофур) обладают антифолиевым действием, меркаптопурин, тиогуанин являются антагонистами пурина, что нарушает синтез нук­леиновых кислот и приводит к задержке роста опухоли.

Антибиотики - действуют как антагонисты глутамина, а в неко­торых случаях также глицина и триптофана, что приводит к образо­ванию устойчивого комплекса с ДНК, при этом нарушается ДНК-зави­симый синтез РНК (актиномицин Д, оливомицин), происходит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и ДНК-полимеразы (митромицин), помимо подавления синтеза вызывает разрушение ДНК (брунеомицин), наблюдается подавление синтеза ДНК и РНК за счет наруше­ния матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-за­висимой РHK-полимеразы (рубомицин, адриамицин, карминомицин).

Алкалоиды - препараты растительного происхождения, являются кариокластическими ядами, повреждающими клетки в метафазе, нару­шающими синтез ДНК.

Прочие препараты. К этой группе относятся препараты различ­ного химического строения, механизм действия которых недостаточ­но изучен. Ряд этих препаратов действует избирательно на отдель­ные органы, поэтому такие препараты могут быть использованы для нарушения или данных органов, или их опухолей, при условии, что­бы последние сохранили физиологическую функцию здорового органа. Например, ДДД (дихлордифенилдихлорэтан повреждает сетчатую и клубочковую зону коры надпочечников, АЦПК (аминоциклопентакарбоновая кислота) - эндокринную ткань поджелудочной железы и т.д.

Для рациональной химиотерапии злокачественной опухоли необ­ходимо знать жизненный цикл опухолевой клетки. Фазы G₁, S, G₂, М имеют значение для чувствительности клетки к химиопрепаратам. Алкилирующие препараты более активны в фазах G₂ и М (как ионизирующая радиация), алкалоиды действуют в фазе М, анти­метаболиты - в фазах G₂ и S, чем и оправдывается сочетанное применение различных химиопрепаратов.

Для рациональной химиотерапии имеет большое значение характер кровотока и лимфы в опухоли. При хорошем их притоке можно в достаточном количестве подвести химиопрепараты. На этом принципе используются методы инфузии и перфузии, когда химиопрепараты в больших дозировках вводят в артериальные сосуды, непосредственно подводящие кровь к опухолевидному образованию. Опухоли, развившие­ся на фоне рубцовой ткани, плохо поддаются химиотерапии.

При введении любых групп химиопрепаратов важно учитывать функциональные состояние печени и почек, ответственных за активацию (и дезактивацию) и выведение из организма химиотерапевтических веществ и их метаболитов. Так, при лечении алкилирующими пре­паратами основное значение имеет состояние гемопоэтической, лимфоидно - ретикулярной систем и эндокринных органов; для 5-фторурацила - желудочно-кишечного тракта, для алкалоидов - кроветворной системы.

При химиотерапии большую роль играют модифицирующие противо­опухолевые факторы, которые совпадают с факторами при ионизирую­щей радиации. Это полноценное питание, гипербарическая оксигснация, местное повышение температуры тела, максимальная асептика и антисептика (стерильные боксы, постель, белье". Заслуживают внима­ния факторы, увеличивающие проницаемость клеточных мембран для химиопрепаратов (диметилсульфоксид).

Основные методы химиотерапии. 1) Под бор химиспрепаратов:

а) оптимально чувствительные: системные заболевания, истинно со­лидные опухоли, хорионэпителиомы, рак кожи, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, метастазы опухоли Вильмса, семинома, гипернефроидный рак; б) среднечувствительные: рак желудка, кишечника, легких, смешанная опухоль яичка, ангиосаркома, рак печени; в) малочувствительные: рак пищевода, поджелудоч­ной железы, щитовидной железы, слизистой полости рта, меланобластома, остеогенная саркома, рак гортани, околоушной железы, шейки матки. 2) Пути введения химиопрепаратов: пероральный, ингаляцион­ный, внутривенный, регионарный (внутриартериальный, эндолимфатический, внутриполостной); 3) доза и ритм введения определяются по указаниям, отмеченным в специальных инструкциях для отдельных хи­миопрепаратов, при этом учитывается разовая и курсовая доза, частота введения и поддерживающая доза в период ремиссии; 4) сочeтaнная химиотерапия применяется в связи с различным механизмом дей­ствия химиопрепаратов, соответственно в этом дозы их уменьшаются, например, при лечении лейкозов: винбластин + аметоптерин + 6-меркапто-пурин + циклофосфан + преднизолон и т.д. 5) комплексная химиотерапия применяется в комплексе с операцией (до операционная и послеопера­ционная) лучевым лечением и гормонотерапией;/^; 6) сенсибилизирующая химиотерапия применяется обычно 1/3 дозы химиопрепарата за 30-45 минут до лучевой терапии. Использование сочетанной, комплексной и сенсибилизирующей химиотерапии позволяет усилить лечебный эффект на злокачественную опухоль.

Осложнения при химиотерапии. I) непосредственные - возникают при первых введениях химиопрепаратов и проявляются обычно тошно­той, рвотой, кожными аллергическими реакциями, астматическими прис­тупами, поносами;

2) ранние осложнения - развиваются в процессе проведения хи­миотерапии, при этом прежде всего наступает угнетение гемопоэза (при введении алкилирующих препаратов и алкалоидов), функции желудочно-кишечного тракта - анорексия, понос, повреждения печени с появлением желтухи (при применении антиметаболитов, особенно 5-фторурацила), нарушение психики, невриты (алкалоиды); все химиопрепараты могут вызывать аллергические кожные реакции; 3) поздние осложнения - обычно являются продолжением тяжелых и угрожающих ранее осложнений, трудно поддаются лечению и касаются главным об­разом угнетения гемопоэза и функции эндокринных желез; 4) проходя­щие осложнения - облысение, вызываемое алкилирующими препаратами.

Показания к химиотерапии: I) при достаточной генерализации процесса, когда нельзя применить только хирургический или лучевой методы лечения;

2) при целевой чувствительности опухоли к препаратам, особенно чувствительными являются низкодифференцированные опухоли. Противопоказания к химиотерапии: Химиотерапия противопоказана истощенным больным с диссеминированным опухолевым процессом, особенно с метастазами в головной мозг, печень, надпочечники, при первичном угнетении гемопоэза (ниже 3000 лейкоцитов и 100000 тромбоцитов), а также большинству лиц, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени, с гной­ными воспалениями, активным туберкулезом, беременностью. Малоперспективна химиотерапия при наличии значительных размеров солидных опухолей, даже при тех локализациях, при сравнительно эффективной (яичник, молочная железа).

При планировании химиотерапии нужно помнить, что эффективная курсовая доза всегда в некоторой степени угнетает функцию организ­ма и следует взвесить пользу и вред от такого лечения.

Оценка результатов химиотерапии. Непосредственно или через определенный промежуток времени проводится оценка результатов:

1) значительное улучшение - цифровая оценка "3" - уменьшение раз­меров опухоли больше чем на 50%, вплоть до полного рассасывания;

2) улучшение - цифровая оценка "2" - уменьшение опухоли на 25-30%.

3) незначительное улучшение - цифровая оценка "I" - уменьшение опухоли менее чем на 25°%;

4) отсутствие эффекта - цифровая оценка "О".

При оценке результатов химиотерапии необходимо отметить и прогрессирование заболевания, а также субъективный эффект, состоя­ние гемопоэза и т.д.

В нижеприведенной таблице даются основные химиопрепараты, которве нашли широкое применение при лечении злокачественных ново­образований.

Комбинированные и комплексные методы лечения.

По решению проблемной комиссии "Клиника, хирургическое и ком­бинированное лечение злокачественных опухолей" при М3 СССР даются следующие определения способов лечения, применяемых в клинической онкологии.

Единый метод лечения определяется по тому виду лечебного воз­действия, который используется как для радикального, так и для паллиатиьного лечения. Например, хирургическое, лучевое (рентгенотера­пия, телегамматерапия, излучение высоких энергий), химиотерапия, гормонотерапия.

Под комбинированным лечением следует понимать использование двух различных по характеру воздействий, направленных на местно - регионарные очаги.

Например, хирургическое+лучевое, лучевое+хирургическое+лучевое.

Под сочетанным лечением следует понимать использование двух однородных по биологическому действию способов лечения, направлен­ных на местнорегионарные очаги или на весь организм.

Например, I. Рентгенотерапия+радиотерапия.

2. Химиотерапия двумя или несколькими препаратами

3. Овариэктомия+введение гормональных препаратов. Под комплексным лечением следует подразумевать использование в той или иной последовательности ряда различных лечебных мероприя­тий, обладающих неодинаковым влиянием на опухоль и организм больно­го, направленных как на местнорегионарные поражения, так и на весь организм.

Например: предоперационное лучевое лечение+хирургическое+химиотерапия;

хирургическое лечение+лучевое+гормснотерапия;

лучевое+химиотерапевтическое+гормонотерапия;

хирургическое+химиотерапевтическое или гормоноте­рапия .

Литература

1. Н.Н.Блохин. Химиотерапия злокачественных опухолей. М., 1977.