Генетическая неполноценность системы комплемента

Лекция 14

Патофизиология иммунной системы

Функции:

1. Морфогенетическая – поддержание клеточного баланса в организме и поддержание антигенной чистоты собственного организма.

2. Удаление клеток, которые закончили жизненный цикл, не нарушая при этом целостность здоровых клеток.

3. Противоинфекционная – защита от инфекционных агентов.

Структура иммунной системы

Выделяют 2 звена:

1. Врожденный иммунитет

Основные компоненты:

1) Клеточный (нейтрофилы и макрофаги, лимфоциты, натуральные киллеры, лимфоциты с γ- и σ-рецепторами).

2) Гуморальный (комплемент, интерфероны, цитокины, белки острой фазы, естественные антитела).

2. Адаптивный иммунитет

Основные компоненты:

1) Центральные органы

А) Тимус – образование Т-лимфоцитов

Б) Костный мозг – образование В₂ -лимфоцитов

Все лимфоциты происходят из стволовой полипотентной клетки, которая дает начало общим предшественникам лимфопоэза.

Выделяют 3 популяции лимфоцитов:

1. Т-лимфоциты(60-70%) – имеют маркер CD3.

Субпопуляции:

А) Т-хелперы (CD4) – регуляторные клетки, обеспечивают включение специфического иммунного ответа.

Б) Т-регуляторные клетки (Т-супрессоры) - обеспечивают формирование иммунологической толерантности к аутоантигенам, пищевым антигенам, индигенной микрофлоре.

В) ЦТЛ (CD8) – ответственны за специфический клеточный иммунный ответ (противовирусный, грибковый, бактериальный иммунитет).

2. В-лимфоциты

  Субпопуляции:

  А) В₂ – ответственны за специфический и гуморальный иммунный ответ ( синтезируются в костном мозге).

  Б) В₁ – также ответственны за специфический и гуморальный ответ, расположены в барьерных тканях (слизистые, кожа). Они не нуждаются в Т-хелперах для превращения в плазматические клетки.

3. Натуральные киллеры – противовирусная защита и противоопухолевая защита.

2) Периферические органы

- лимфатические узлы

- селезенка

- пейеровы бляшки

Заболевания, связанные с патологией иммунной системы

1. Иммунодефициты – патологические состояния, когда выявляется неполноценность того или иного звена иммунной системы.

Все иммунодефициты делятся на 2 группы:

1) Первичные (обусловлены генетическими дефектами, которые могут располагаться в различных звеньях иммунной системы).

А) Первичные специфические иммунодефициты, которые обусловлены генетическими дефектами специфического звена иммунитета.

Группы:

1. Тяжелые комбинированные иммунодефициты (генетический дефект на уровне общего предшественника лимфопоэза)

- мутация гена, ответственного за синтез НК (дефект фермента) – аденозиндезаминаза, пуриннуклеозидфосфорилаза. В результате нарушается образование лимфоидной ткани. Прогноз для жизни неблагоприятный.

- нарушение образования γ-цепи рецептора ИЛ-2,4,6,8,15,7,9. При этом не происходит развития лимфоидной ткани.

Иммунодефициты с преимущественным поражением Т-звена

- синдром Ди Джоржи – врожденное заболевание, которое характеризуется нарушением на 4ой неделе эмбриогенеза закладки тимуса и паращитовидных желез.

Симптоматика на первых порах после нарушения: недостаток паращитовидных желез, аномалия ССС, резкое снижение резистентности к вирусам, а бактериальные инекции переносятся хорошо.

Если дети не погибают до 5 лет, то функция Т-звена постепенно восстанавливается, но развивается слабоумие.

- синдром Луи-Бар – генетический дефект приводит к нарушению репарации двунитчатых ДНК в Т-звеньях.

Симптоматика: характерно резкое снижение резистентности организма к вирусным инфекциям, расстройство функции мозжечка, снижение резистентности к канцерогенным агентам, развитие слабоумия.

Прогноз для жизни благоприятен, но такие больные чаще погибают от пороков сердца.

Иммунодефициты с преимущественным поражением В-звена

- наследственная А-γ-глобулинемия. Представлена двумя заболеваниями:

А) Болезнь Брутона (85%) – дефект в гене, который ответственен за синтез тирозинкиназы. При отсутствии тирозинкиназы не развиваются В-лимфоциты, а, следовательно, и антитела. Патологический ген передается рецессивно сцеплено с Х-хромосомой.

Б) Аутосомно-доминантная мутация в гене, который ответственен за рецепторы на пред-В-клетках. Нет рецепторов – нет регуляции, не развиваются В-лимфоциты.

  4. Селективные иммунодефициты

          - дефицит JgA

 - дефицит JgG₂ и JgG₄ – приводит к развитию хронического рецидивирующего отита и воспалению придаточных пазух носа.

Б) Первичные неспецифические иммунодефициты, которые обусловлены генетическими дефектами в системе неспецифического звена иммунитета.

Существует 2 варианта:

Генетически обусловленное нарушение количества и функции фагоцитов

А) Генетический дефект приводит к резкому уменьшению количества фагоцитов:

- синдром Косттмана – нарушается процесс созревания нейтрофилов на стадии созревания миелоцита. Резко снижается резистентность к анаэробной микрофлоре.

  Б) Генетический дефект приводит к нарушению функции фагоцитов:

 - синдром Чедиака-Хигаси (аутоиммунное рецессивное заболевание) – имеется генетическая неполноценность мембраны фагоцита, нарушен процесс  сборки микротрубочек. Это приводит к тому, что фагоциты плохо передвигаются плохо фагоцитируют, а после фагоцитоза не происходит образования фаголизосомы и бактерии беспрепятственно размножаются. Прогноз неблагоприятный.

  - хроническая гранулематозная болезнь (рецессивно сцеплена с Х-хромосомой)  – 4 варианта болезни. Генетический дефект приводит к нарушению образования свободных радикалов кислорода в фагоците.

  - LAD-синдромы – выделяют 1 и 2. Нарушаются иммиграция фагоцитов из сосудистого русла в очаг повреждения. При лад-1 нарушается образование интегринов. При лад-2 нарушен синтез селектинов.

Генетическая неполноценность системы комплемента

В настоящее время описаны наследственные заболевания, связанные с неполноценностью системы комплемента всех его компонентов. Независимо от того какой компонент отсутствует, в целом, резко снижается резистентность к бактериальным инфекциям и развивается повышенная склонность к развитию иммунокомплексных заболеваний.

   А) Заболевания, связанные с нарушением ингибиторов комплемента

   - ингибитор 1 компонента комплемента – в результате происходит спонтанная активация комплемента (ангионевротический отек).

2) Вторичные или приобретенные (под влиянием факторов внешней среды, либо функция ИС нарушается вследствие какого-либо заболевания)

Основные причины развития:

1. Воздействие ионизирующего излучения – развивается массовый апоптоз лимфоцитов

2. Проведение противоопухолевой цитостатической терапии – цитостатики блокируют деление не только в опухолевых клетках но в клетках ИС

3. Замещение кроветворных тканей опухолевой (лейкозы)

4. Инфекционные поражения клеток ИС (ВИЧ-инфекция)

5. Несбалансированное питание

6. Недостаток железа – входит в состав многих ферментов

7. Микроэлементы (кобальт, марганец, цинк, медь, молибден, селен)

8. Витамины – необходимо пропивание 2 раза в год комплексов витаминов

9. Эндокринные заболевания (сахарный диабет – нарушается синтез белков, иммуноглобулинов)

10. Все состояния, которые сопровождаются гиперсекрецией глюкокортикоидов (болезнь Иценко-Кушинга)

11. Длительный прием лекарственных препаратов глюкокортикоидов – в физиологических концентрациях являются естественными иммуносупессорами. Они обеспечивают удаление активированных иммунных клеток после «победы над врагом». При гиперсекреции вызывается массовый апоптоз неактивированных лимфоцитов

12. Тиреотоксикозы – под влиянием этих гормонов резко блокируется белковый синтез

13. Гипотиреозы – нарушается синтез белка

14. Большие потери белка из организма (обширные ожоги, острые энтериты, нефротический синдром)

15. Развитие детренированности ИС в случае, когда снижается уровень микробной нагрузки на организм (длительная изоляция от основной популяции)

16. Постепенно с возрастом развивается вторичный иммунодефицит. Его развитие обусловлено: резко уменьшается количество Т-клеток вследствие инволюции тимуса; снижается концентрация половых гормонов необходимых для синтеза белка; с возрастом нарушается процесс кооперации; с возрастом постепенно накапливаются поломки в ИС.

Диагноз вторичного иммунодефицита ставится по клинической картине: если взрослый переносит более 4 раз инфекцию в год или если ребенок заболевает более 6 раз. Помимо клиники важной является иммунограмма.

Принципы терапии:

А) Заместительная иммунотерапия пожизненная;

Б) разработка протоколов генотерапии;

В) пересадка костного мозга;

Г) противоинфекционное лечение.

При вторичных иммунодефицитах: сбалансированное питание; применение современных противоинфекционных средств и параллельно применение иммуномодуляторов; проведение детоксикации организма (обильное питье, капельницы, плазмоферез); восстановление нормальной микрофлоры (прием пробиотиков, пребиотиков-пищевые волокна, симбиотиков – комплексные препараты).

Аутоиммунные заболевания

Аутоантигены подвергаются атаке собственной ИС. В норме существует иммунологическая толерантность. В ней выделяют 2 группы механизмов – центральные (негативная селекция популяции лейкоцитов, способных отвечать реакцией на антигены собственных тканей) и периферические (толерантность связана с функцией Т-регуляторных клеток Foxp³ ).

Этиология и патогенез

1. Нарушение физиологической изоляции органов, к которым нет иммунологической толерантности (забарьерные ткани – внутренняя среда глаза, мужские половые органы)

2. Нарушение функции Т-регуляторных клеток (нарушение секреции и биологического действия иммунносупрессивных цитокинов –  ИЛ-10, ТФР-бета, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин-4; нарушение образования контактов между Т-регуляторными клетками и ауто-Т-хелперами, необходимых для инактивации последних; инактивирующая мутация гена с foxp³ – развивается аутоиммунное поражение большого количества эндокринных желез, кишечника).

3. Появление нетипичных лиганд-рецепторных взаимодействий (происходит, когда какие-то клетки подвергаются вирусной инфекции, в частности, печеночные клетки, бета-клетки поджелудочной, клетки щитовидной железы) – на мембране этих клеток появляются МНС 2го класса, которых в норме не должно быть.

4. Антигенная мимикрия – наличие общих антигенных детерминант у микроба и человека.

5. Нарушение идиотип-антиидиотипических отношений. В норме на аутоантигены образуется небольшое количество аутоантител. На активные центры аутоантител образуются антиидиотипические антитела, которые блокируют образование аутоантител.

6. Поликлональная активация иммунной системы суперантигенами.

Аллергические заболевания

Аллергия – форма иммунного ответа организма на вещества антигенной и гаптенной природы, которая сопровождается нарушением функции и повреждением собственных органов и тканей.

Вещества, вызывающие аллергию – аллергены. Классификация аллергенов – см. учебник!

Аллергический ответ зависит от:

1) Наследственной предрасположенности – склонность к образованию иммуноглобулинов Е.

2) Большую роль играет природа аллергена.

3) Входных ворот

4) Состояние проницаемости гистогематических барьеров организма.

Классификация аллергических реакций:

По скорости развития:

1. ГНТ

2. ГЗТ

По механизму развития:

1. Анафилаксия (G₄) и атопия (Е)

1. Иммунологическая

- после первого попадания аллергена в организме запускается синтез иммуноглобулинов Е и G4, обладающими выраженной способностью фиксироваться на мембранах клеток Fc-фрагментом – тучные клетки, базофилы

- развивается сенсибилизация

- происходит 2-3 недели

2. Патохимическая

- вторично попавший аллерген связывается с этими АТ строго специфично

- тучные клетки возбуждаются

- из них начинают выделяться БАВ (гистамин, гепарин, триптаза)

- в клетках начинают синтезироваться снова медиаторы (фактор агрегации тромбоцитов, фактор хемотакции эозинофилов и нейтрофилов)

3. Патофизиологическая

- нарушение функций органов и тканей

- острый воспалительный процесс в очаге поражения

- если много медиаторов – процесс генерализуется

- понижение системного АД в результате падения тонуса ГМК артериол (основное звено патогенеза анафилактического шока)

- экстравазальная мускулатура спазмируется

Цитотоксический тип

Аллергены – нормальные компоненты клеточных мембран или экзогенное вещество, которое плотно фиксировалось на мембране клетки (например, лекарственные препараты).

Нарастает титр антител, и, достигнув критического уровня, устремляются к аллергенам, взаимодействуя с ними. Далее 3 пути гибели клеток:

1) Если клетка маленькая – иммунный фагоцитоз

2) Присоединение и активация системы комплемента – комплемент-зависимый лизис

3) Подход и фиксация киллеров через Fc-фрагменты АТ с развитием антитело-зависимой клеточная цитотоксичность – после фиксации киллера на мембране клетки, он выделяет перфорины и гранзимы, запуская апоптоз клетки.

Иммунокомплесные

Обусловлены накоплением циркулирующих иммунных комплексов в сосудистом русле. В норме они постоянно образуются.

Существует система элиминации иммунных комплексов, основную роль играют макрофаги печени, система комплемента, функционально полноценные антитела.

Если есть дефекты в системе элиминации или если происходит массивное поступление антигена, то развивается 3 тип.

Происходит задержка комплексов в сосудистом русле, а затем отложение их в органах и тканях. Место отложения определено местом поступления антигенов в организм, интенсивностью фильтрации в сосудистой системе, наличием рецепторов в тканях к компонентам комплексов.

После отложения комплексов происходит активация комплемента, фагоцитов, приводящие к развитию острого воспалительного процесса.