Ген рецептора ЛПНП: структура и типы мутаций

Ген рецептора ЛПНП находится в хромосоме 19 и состоит из 18 экзонов Различные группы экзонов кодируют различные домены в составе этого белка. Мутации в этом гене подробно изучены и разделены на 4 класса.

Первый класс- приводит к полному отсутствию рецептора; второй класс мутаций - рецептор синтезируется, но не может транспортироваться на поверхность клетки; третий класс мутаций - рецептор транспортируется на поверхность клеток, но не связывает ЛПНП; четвёртый класс мутаций - рецептор связывает ЛПНП, но не происходит эндоцитоз. Изменения структуры рецепторов ЛПНП в результате всех типов мутаций приводит к гиперхолестеролемии; так как ЛПНП не захватываются клетками, и холестерол в составе ЛПНП накапливается в крови.

Важным лечебным и профилактич фактором, снижающим риск развития гиперхолестеролемии и атеросклероза, является гипокалорийная и гипохолестериновая диета. Поступление холестерола с пищей не должно превышать 300 мг/сут

Растительная пища не содержит холестерола, должна составлять основу рациона.

К лечебным и профилактическим факторам относят обогащение пищи полиеновыми жирными кислотами семейства ω-3, уменьшающими риск тромбообразования.

Антиоксиданты и Витамины С, Е, А поддерживают нормальную структуру липидов ЛПНП и их метаболизм.

Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное. Один из принципов лечения - "размыкание" цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. используют лекарства типа холестирамина - полимера, который в кишечнике адсорбирует жёлчные кислоты, выделяется с фекалиями и уменьшает возврат жёлчных кислот в печень.

Наиболее эффективные препараты, применяемые при лечении атеросклероза, - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Эти препараты - антибиотики, например мевакор, в печени эффективно ингибируют регуляторный фермент биосинтеза холестерола. фибраты - ускоряют катаболизм ЛПОНП, активируя ЛП-липазу.

Эйкозаноиды - биологически активные вещества, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов.

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, - высокоактивные регуляторы клеточных функций. регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки, регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов,участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции.

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота.

Простагландины обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово "простагландин", а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида.

Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е₂.

Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах и стимулируют их агрегацию при образовании тромба.

 синтез простагландинов и тромбоксанов

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н₂ синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂.

Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот  они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше. Липоксигеназный путь синтеза, начинается с присоединения молекулы кислорода к одному из атомов углерода у двойной связи, с образованиемГПЭ-ТЕ. Далее гидропероксиды превращаются в ГЭТЕ).

Структура и синтез лейкотриенов и ГЭТЕ

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины.

Липиды мембран. Основные липидные компоненты биологические мембраны - фосфолипиды, гликолипиды и стерины.

В клетках млекопитающих плазматические мембраны обогащены х. и гликосфииголипидами, Наиболее распространенные липидыв большинстве мембран клеток млекопитающих фосфатидилхолин и сфингомиелин. Дифосфатидилглицерин в значительных количествах присутствует только в мембранах митохондрий. В плазматических мембранах содержание фосфатидилсерина обычно больше, чем фосфатидилинозита. В мембранах миелина широко представлены цереброзиды. стерины мембран растительных клеток - ситостерин и стигмастерин, мембран грибов и дрожжей - эргостерин и зимостерин.

Липиды - основной строительный материал, из которого формируются клеточные мембраны. они участвуют также в регуляции важнейших мембранных процессов.

Нейтральные липиды, составляющие до 30% (по массе) от всех липидов, включают глицериды, холестерин и эфиры холестерина. Главной фракцией является холестерин.

Гликолипиды составляют около 10% мембранных липидов и являются гликосфинголипидами. Они содержат ненасыщенный аминоспирт сфингозин, длинноцепочечную ненасыщенную жирную кислоту и полярные углеводные группы. играют роль в клеточной адгезии и узнавании различных молекул, регуляции электрической проводимости, защитной функции и т.д.

Расщепление фосфолипидов идет гидролитическим путем при участии ферментов фосфолипаз, поступающих в двенадцатиперстную кишку с соком поджелудочной железы. Фосфолипаза А1 катализирует расщепление сложноэфирной связи между ацилом и первым атомом углерода глицерола.Фосфолипаза А2 катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода глицерола. Фосфолипаза С катализирует гидролитический разрыв связи между третьим атомом углерода глицерола и остатком фосфорной кислоты, а фосфолипаза Д ДД сложноэфирной связи между остатком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта.

В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной кислоты и аминоспирта .

65.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Около 50% глюкозы используется в процессе Гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции этих процессов - снижение концентрации глюкозы в крови.

Влияние инсулина на метаболизм жиров.В печени и жировой ткани инсулин стимулирует синтез жиров, обеспечивая получение для этого процесса необходимых субстратов (ацетил-КоА, α-глицерофосфат и NADPH) из глюкозы. В адипоцитах инсулин активирует ацетил КоА-карбок-силазу и ЛП-липазу и индуцирует синтез синта-зы жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазы и ЛП-липазы. Инсулин в жировой ткани тормозит мобилизацию жиров. снижается концентрация жирных кислот, циркулирующих в крови.

Основную роль в поддержании энергетического гомеостаза играют гормоны инсулин и глюкагон.а также другие контринсулярные гормоны- адреналин, кортизол, йодтиронины и соматотропин. Инсулин и глюкагон играют главную роль в регуляции метаболизма при смене абсорбтивного и постабсорбтивного периодов и при голодании.

66. Сахарный диабет — хронический метаболический синдром, характеризующийся гипергликемией, глюкозурией и связанными с ними нарушениями обмена веществ. Развивается вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормона инсулина и приводит к нарушению углеводного, жирового и белкового обмена.

I. Сахарный диабет 1-го типа
А. Аутоиммунный
Б. Идиопатический

II. Сахарный диабет 2-го типа

III. Другие специфические типы сахарного диабета

Тест толерантности к глюкозе – определение содержания глюкозы в крови. Кровь из пальца берут до приема глюкозы и ч/з 1 и 2 часа после приема 75 г глюкозы. У здорового человека натощак показатель содержания глюкозы <5,6, ч\з 2 ч после приема глюкозы <7,7. При СД натощак >6,7, >11,1. На основе полученных результатов составляют гликемические кривые.

Клиническое значение: При СД, панкреатите, воспалениях, инфекциях, гиперфункции щитовидной железы – высокий подьем глик.кривой и медленное уменьшение до прежнего уровня. Глюкозы при подобных заболев. переходит в мочу.