Генетика и фармакогенетика АГ (с примерами генотипов)

Этиология

Гипертоническая болезнь— является многофакторным заболеванием, для которого в настоящее время известны средовые этиологические факторы и генетические маркеры, влияющие на индивидуальный риск и особенности течения заболевания и формирование осложнений. Носительство «аллелей предрасположенности» к гипертонии, приводит к реализации патологии в более молодом возрасте при воздействии факторов риска окружающей среды. Повышение артериального давления возникает изолированно или как следствие хронической болезни почек, ожирения, нарушений гормонального статуса и многих других заболеваний. В последнее время возрастает роль изучения факторов дисфункции эндотелия в механизмах нарушения регуляции артериального давления.

Распространённость артериальной гипертензии находится в диапазоне 30-45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения.

Артериальная гипертензия является важным фактором риска развития различных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), а также хроническая болезнь почек (ХБП).

Даже небольшое повышение АД ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Снижение уровня артериального давления (АД) у пациентов с разной степенью АГ позволяет уменьшить риск инсультов и инфарктов миокарда, а также значительно улучшить качество жизни пациентов. Однако, несмотря на достаточно обширный выбор лекарственных средств, имеющихся в арсенале врача, контроль над уровнем АД в ряде случаев остается неудовлетворительным и с каждым годом количество людей с неконтролируемым АД увеличивается.

Так, по данным различных авторов, у 10–45% пациентов применение лекарственных средств (ЛС) оказывается неэффективным.

Патогенез развития АГ можно разделить на несколько стадий.

На первом этапе происходит нарушение функционирования L-аргинин — NO-зависимых механизмов, которое может быть восстановлено назначением L-аргинина. NO-синтаза (полное название фермента L-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктаза) — кальций-кальмодулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых — окисление аргинина с образованием оксида азота и цитруллина. Известно три изоформы данного фермента.

У млекопитающих эндотелиальная изоформа является основным генератором NO, который является важной функциональной молекулой в контроле сосудистого тонуса и участвует в регуляции сердечной функции и ангиогенезе. Эндотелиальная NO-синтаза экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она также была обнаружена в клетках эпителияпочечных канальцев. Фермент играет важную роль в эмбриональном развитии — морфогенезе коронарных артерий и структур клапанов сердца. В здоровом эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда. В местах турбулентного потока крови нарушается ориентирование клеток эндотелия и уменьшается выделение NO. Именно фактор изменённой гемодинамики при ГБ является одним из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов. На втором этапе данные нарушения сохраняются, кроме того нарастает продукция циклооксигеназных вазоконстрикторов (тромбоксана А2 и простагландина Н2). На завершающем этапе наступают необратимые изменения в системе оксида азота при сохранении повышенной продукции вазоконстрикторных простаноидов и переключение вазодилатирующих механизмов на эндотелиальный гиперполяризующий фактор. Кроме того, отчётливо проявляется роль свободных кислородных радикалов в нарушении эндотелий-зависимого расширения сосудов. В настоящее время оценка сосудистых реакций микроциркуляторного русла к действующим на эндотелий вазоактивным веществам широко используется для определения эндотелиальной дисфункции в клинических и экспериментальных исследованиях.

У больных АГ часто имеется отягощенный по гипертонии семейный анамнез. В 60-х годах прошлого века выдвигалась моногенная теория развития эссенциальной гипертензии (Platt, 1963; McDonough, 1964), которая впоследствии не была подтверждена. Доказано, что ГБ имеет многофакторную этиологию и относится к полигенным заболеваниям. В ряде исследований показано наличие неблагоприятны вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД, такие как ангиотензинпревращающий фермент, ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II (АII) и др.

Генетика и фармакогенетика АГ (с примерами генотипов)

Генетическая предрасположенность к АГ может оказывать влияние и на эффективность и переносимость антигипертензивной терапии. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, патология амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и выявление мутантного гена позволяют в таких случаях выявить причину АГ и в ряде случаев провести патогенетическую терапию. Большинство известных генетических маркёров ГБ, представляют собой однонуклеотидные замены (полиморфизмы). Эти полиморфизмы довольно широко распространены в популяции. На данный момент, идентифицировано более 1500 генетических полиморфизмов, ассоциированных с уровнем АД, которые осуществляют свой вклад через различные патогенетические механизмы. Однако степень и достоверность ассоциаций варьирует, для некоторых локусов данные противоречивы.

В настоящее время известно множество причин, которые могут лежать в основе межиндивидуальных различий фармакологического ответа, это пол, возраст, наличие вредных привычек, функциональное состояние органов и систем, прежде всего желудочно-кишечного тракта, печени, почек и крови, характер течения основного заболевания и его этиология, сопутствующая терапия, а также генетические особенности пациента и т. д. Именно генетические особенности зачастую являются причиной нежелательных лекарственных реакций организма человека на ЛС. Изучение генетических особенностей пациентов легло в основу развития фармакогенетики, а в дальнейшем и персонализированной медицины.

Перспективным направлением становится применение генетического тестирования для индивидуального подбора антигипертензивной терапии, так как существуют генетические маркёры, ассоциированные с эффективностью и безопасностью лечения ГБ. Применение генетических тестов целесообразно при нестандартном течении болезни и подозрении на моногенные формы АГ, которые, однако, встречаются довольно редко. Полигенный характер наследования ГБ предполагает, что уровень риска заболевания у конкретного пациента определяет суммарный вклад неблагоприятных генетических вариантов. При этом обнаружение какого-либо одного «неблагоприятного» полиморфного варианта, в большинстве случаев не имеет клинического значения, наличие же нескольких таких вариантов, особенно определяющих единое звено метаболизма, могут существенно повышать риск заболевания. Регуляция АД происходит с помощью координированной работы ряда систем — катехоламиновой, ренин-ангиотензиновой и др. Присутствие патологических аллелей генов ключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации регулировки уровня АД при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды.

Ниже представлены наиболее изученные генетические варианты, ассоциированные с уровнем АД. В гене ангиотензиногена известен полиморфизм rs699 A>G, приводящий к аминокислотной замене Met235Thr. Данный локус впервые описан Jeunemaitre X с соавт. в 1992 г. и далее обращал на себя внимание многих исследователей. Аллель G rs699, который кодирует трионин (Thr235), ассоциирован с более высоким уровнем ангиотензина, риском развития АГ и риском развития гестоза и преэклампсии у женщин во время беременности. Наблюдается значительное различие в частоте встречаемости варианта Thr235 между популяциями, так для африканцев частота Thr235 составляет 92%, тогда как у европейцев — 41%, Lifton R.P. (1993 г.) предположил, что данный вариант, способствующий задержке Na+ , был преимуществом в ранний период, когда соль была менее доступна.

Ангиотензин-2 взаимодействует с двумя различными субтипами клеточных рецепторов. Рецептор первого типа — ATGR1 — обуславливает основные негативные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-2 — вазоконстрикцию, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона вазопрессина, эндотелина-1, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов. Воздействие ангиотензина-2 на рецептор второго типа — ATGR2 — приводит к расширению коронарных микрососудов, а значит к улучшению кровоснабжения миокарда, ингибированию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможению гипертрофии кардиомиоцитов.

Альдостеронсинтаза — фермент, который участвует в синтезе альдостерона. Альдостерон способствует задержке натрия во внеклеточном пространстве, а вместе с ним и воды. Этот эффект усугубляется при диете с высоким уровнем соли. Среди пациентов со слабым ответом на диуретики (спиронолактон, фуросемид) достоверно чаще встречался аллель «Т» rs1799998, чем у пациентов со стандартным ответом, при этом группы пациентов не отличались по другим клиническим и лабораторным параметрам. Полиморфизм rs4961 G>T в гене ADD1 (аддуцина), приводит к нарушению обмена натрия в организме: в клетках почек изменённый аддуцин приводит к повыше- нию активности Na+-K+ насоса и нарушению реабсорбции натрия в тубулярном аппарате почек. Замена нуклеоти- дов G на T в гене ADD1 приводит к замене аминокислот 460Gly на 460Trp в кодируемом белке. Выявлена ассоциация данного полиморфного локуса с солечувствительной АГ. Пациенты с вариантом Trp460 (генотипы GT и ТТ), отличаются более значительным снижением АД при приёме гидрохлортиазидных диуретиков. Адренорецептор первого типа обуславливает физиологические эффекты катехоламинов: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активация липолиза. Он кодируется геном ADRB1. Полиморфная замена rs1801253 С>G приводит к аминокислотной замене Arg389Gly и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала. Сигнал, продуцируемый рецептором Arg389 (который соответствует более частому аллелю С), в 3 раза более интенсивный, чем сигнал, передаваемый Gly389. Таким образом, аллель G является протективным в отношении гипертонической болезни.

Антигипертензивная терапия β-блокаторами эффективнее у носителей аллеля Arg389. Ещё один полиморфизм (rs1801252) приводящий к замене Ser49Gly в этом же гене, влиял на эффект β-блокаторов, но в меньшей степени. Адренорецепторы 2 типа (ADRB2), присутствующие на мембранах клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, матки, артерий скелетных мышц) более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. Активация ADRB2 приводит к расслаблению гладких мышц; воздействие адреналина на клетки печени вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь; в скелетных мышцах распад гликогена также усиливается. Полиморфизм rs1042714 приводит к аминокислотной замене Gln27Glu (аллель rs1042714C кодирует Gln) и может приводить к устойчивости рецептора к агонистам рецепторов.

Предсердный натрийуретический пептид — гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилататором, кодируется геном hANP. Этот гормон усиливает выведение Na+ и воды, повышая скорость клубочковой фильтрации, тормозя реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах и ингибируя секрецию ренина и альдостерона. Он синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение артериального давления. Таким образом, предсердный натрийуретический гормон препятствует задержке Na+ и воды. Присутствие однонуклеотидного полиморфизма rs5065 T>C в гене натрийуретического пептида показало ассоциацию с АГ во многих работах, о чём свидетельствуют данные мета-анализа. Большое исследование было посвящено изучению влияния генотипа на эффективность антигипертензивной терапии. Сравнивали эффект препа- ратов четырёх видов: мочегонные, антагонисты кальция,ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и β-блокаторы на степень снижения давления и развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 38 462 пациентов с гипертонией в возрасте старше 55 лет. При генотипе Т/Т достоверно эффективнее были блокаторы кальциевых каналов, тогда как при генотипе С/С лучший эффект был при лечении диуретиками. NO-синтаза (полное название фермента L-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктаза) — кальций-кальмодулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых — окисление аргинина с образованием оксида азота и ци- труллина. Полиморфизм VNTR (вариабельное число тандемных повторов) в 4-м интроне гена eNOS, может быть представлен либо 4, либо 5 повторами по 27 пар нуклеотидов. Нормальный вариант содержит 5 повторов, патологический вариант 4 повтора. Однонуклеотидная замена rs1799983 G>T приводит к аминокислотной замене в положении Glu298Asp белковой последовательности. Эндотелиальная NO-синтаза с Asp в 298 положении является объектом селективного протеолиза в клетках эндотелия, в результате чего нарушается её ферментативная активность, приводя к снижению продукции NO со снижением вазодилатации. Патологическое влияние варианта 4R связано с нарушением экспрессии гена NOS3, а rs1799983T со снижением активности работы фермента, что приводит к уменьшению выработки NO и является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции, коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда. Курение в значительной степени усугубляет отрицательный эффект патологических аллелей гена eNOS. Ген GNB3 кодирует многофункциональный белок G. Этот белок локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и вовлечён в процессы передачи сигнала с поверхности клеток, от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус. Полиморфизм rs5443 С>T, расположенный в экзоне 10 гена GNB3 был описан в 1998 году, аллель T был связан с повышением активности G-белка. В нескольких ассоциативных исследованиях, показано связывание аллеля T с широким спектром заболеваний и патологических состояний — артериальной гипертонией, ожирением и депрессией. Данную полиморфную замену связывают с развитием АГ в раннем возрасте. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ с более высоким индексом массы тела у женщин. Мы провели собственное исследование по проверке ассоциаций функциональных полиморфных вариантов генов, продукты которых участвуют в регуляции сосудистого тонуса, с гипертонической болезнью у пациентов моложе 50 лет, проживающих в Сибирском регионе (Новосибирск, Иркутск). На данный момент выборка составляет 48 пациентов с ГБ и 24 пациента без эпизодов повышения артериального давления, группы сопоставимы по полу и возрасту. Обе группы пациентов прогенотипированы методом ПЦР по следующим полимор- фным локусам: rs4646994 ACE, rs4961 ADD1, rs1801253 ADRB1, rs1801253 AGT, rs5186 ATGR1, rs1403543 ATGR2, rs1799998 CYP11B2, rs5065 hANP, rs1799983 NOS3(e), rs5443 GNB3, которые были отобраны на основании обзора литературы и были ассоциированы с гипертонией в нескольких исследованиях зарубежных авторов. Была выявлена ассоциация генотипа Т/Т rs5443 гена GNB3 с дебютом гипертонической болезни в возрасте моложе 50 лет, у пациентов Западной Сибири (отношение шансов = 3,5 доверительный интервал = [1.544-7.868] chi2 = 9.61, p=0.002). Носительство аллея С являлось протективным признаком. Вероятно, присутствие генотипа Т/Т приводит к усилению сосудосуживающих реакций в ответ на стресс. Генотипирование пациентов по полиморфному локусу rs5443 может быть полезно для выявления лиц с высоким риском развития ГБ, с целью дальнейшей индивидуальной профилактики.

По другим полиморфным локусам достоверных ассоциаций не получено.

Перспективы развития

В продолжении собственных исследований на следующем этапе работы будет проводиться сопоставление молекулярно-генетических результатов с состоянием здоровья пациентов; дополнительное кардиологическое дообследование пациентов с выявленными полиморфизмами в генах предрасположенности к патологии сосудистой стенки. Далее будут разрабатываться рекомендации по персонализированной профилактике и лечению заболеваний с учётом особенностей генотипа.

Представляется особенно важным в современных условиях комплексное изучение патогенетических и фармакогенетических механизмов артериальной гипертонии, так как использование новых знаний позволит снизить количество сердечно-сосудистых осложнений АГ, таких как острый инфаркт миокарда и инсульт головного мозга, сохраняя высокое качество жизни пациентов.

Изучение взаимодействия молекулярно-генетических маркёров и средовых факторов риска способствует развитию широко обсуждаемой в последнее время персонализированной предиктивной медицины, которая призывает использовать новые методы молекулярного анализа для улучшения оценки предрасположенности к болезни и повышения эффективности профилактики и лечения.

Персонализированная медицина — это подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответа на то или иное вмешательство

Список литературы:

1. КОХ Н.В., СЛЕПУХИНА А.А., ЛИФШИЦ Г.И.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

Журнал «Фармакогенетика и фармакогеномика» Выпуск№ 2 / 2015

Научная библиотека КиберЛенинка: http://cyberleninka.ru/

2. Т. Е. МОРОЗОВА, Д. А. СЫЧЕВ, Н. В. ШИХ.
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач» Выпуск 03/16https://www.lvrach.ru/