Основные биологические свойства опухолевой ткани

Лекция 13

Патофизиология опухоли

Злокачественные опухоли

Опухоль – ТПП, характеризующийся нерегулируемым потенциально беспредельным разрастанием ткани, которое обусловлено изменениями в генетическом аппарате клеток.

Этиология

1. Причины - канцерогенные агенты.

Все канцерогены делят на 3 группы:

Химические вещества

Известно более 1000 химических веществ, которые способны вызвать опухоли у человека и животных.

Порога действия у канцерогенов нет, т.е. они опасны в любой концентрации.

Существует несколько принципов классификации:

По химической структуре

- полициклицеские ароматические углеводороды (ПАУ)

- гетероциклические ароматические УВ

- ароматические амины и амиды

- аминоазо-соединения

- нитрозамины

- афлотоксины (продукты жизнедеятельности плесневых грибков)

- прочие соединения (пластмасса, металлы)

Канцерогенная активность не зависит от химической структуры. Один и тот же канцероген вызывает опухоли разной локализации и наоборот.

По происхождению:

- эндогенные (эстрогены, желчные кислоты, метаболиты триптофана и тирозина)

- экзогенные (первые 6 групп)

По исходной канцерогенной активности:

- проканцерогены (химически инертные вещества, которые превращаются в активные канцерогены в процессе метаболизма в тканях)

- прямые или истинные канцерогены (нитрозамины)

Источники канцерогенной загрязненности:

1) Промышленные производства (металлургия, нефтехимия, продукты перегонки нефти, каменного угля) – чем выше уровень развития промышленности, тем выше загрязненность.

2) Выхлопные газы автомобилей.

3) Ядохимикаты сельского хозяйства (нитрит-нитратное загрязнение).

Основные пути поступления:

1) С пищей (основная масса канцерогенов)

- нитраты

- промышленные канцерогены

- копчения

- жареное

- несбалансированность диеты по незаменимым аминокислотам и дефицит витаминов А,Е и С

- повышенное количество жира в пище

2) С водой

- мышьяк

- нитраты

- галогеносодержащие соединения, образующиеся в результате хлорирования воды

- асбестовые волокна

- избыток фтора

- повышенная жесткость воды

3) С воздухом

- промышленные загрязнения

- воздух жилища (продукты неполного сгорания газа; вещества, образующиеся в процессе приготовления пищи; продукты, которые выделяются из строительных конструкций; табак; вещества, которые образуются при использовании косметики и выделения из мебели)

Механизм действия:

После поступления в организм проканцерогены под влиянием многоцелевых полифункциональных оксигеназ превращаются в соединения с дефицитом электронов – электрофильные соединения. Таким образом, они приобретают способность генотоксичности. Могут вызвать структурные изменения ген-аппарата и регуляцию генома.

Точки приложения канцерогенов:

- генетический аппарат клетки

- нарушение эпигеномной регуляции

- митохондрии, мембраны лизосом

- клеточные мембраны

- разобщение фосфорилирования и окисления

- нарушение ритма деления в процессе дифференцировки клеток

Физические факторы

Все виды ионизирующей радиации (альфа-частицы, бета-излучение, нейтронный поток, поток пимизонов, рентген, гамма-излучение, УФО). Все виды ионизирующего излучения обладают способностью вызывать структурные изменения генома, либо нарушение генетической регуляции.

Варианты:

1) Прямое повреждающее действие на ДНК, вызывая разрывы цепи.

2) Через образование активных радикалов.

Биологические факторы

Вирусы. Известно более 100 канцерогенных вирусов, которых делят на:

А) Онкогенные РНК-содержащие, вызывающие лейкозы у животных

Б) Онкогенные ДНК-содержащие, вызывающие опухоли (лимфома Беркитта, Т-клеточный лейкоз, назофарингический рак)

Аддукты – соединения канцерогенов с элементами генома.

Коканцерогены – вещества, которые не способны вызывать опухоль, но они усиливают действие канцерогенов (эмульгаторы, уретан).

Синканцерогены – совместное действие нескольких канцерогенов, которые усиливают друг друга.

Международное агентство по изучению рака (МАИР). Классификация МАИР:

1) Безусловно канцерогенные факторы для человека (кадмий, хром, бериллий, никель, все виды ионизирующей радиации, минеральные масла, металлургия, курение, алкоголь (крепкие алкогольные напитки вызывают повреждения верхних путей ЖКТ; повышают проницаемость всех гистогематических агентов), все биологические факторы)

2) Вероятно канцерогенные факторы для человека

А) высокая степень вероятности (фенацетин, бензпирен, гормональные контрацептивы)

Б) низкая степень (формальдегид, хлороформ)

       3) Факторы, которые могут подозреваться в канцерозных агентах, но сведений о них мало.

Условия

1. Наследственно-злокачественные образования (семейные раки).

Опухоли по наследству не передаются, но передаются наследственная предрасположенность, которая заключается в мутации генов-антионкогенов, генов-онкогенов, вызывающих дефекты в репарации ДНК, иммунной системе.

2. Состояние иммунной системы. Все факторы, угнетающие функцию иммунной системы канцерогенно опасны.

3. Важную роль играет возраст организма. Наиболее опасен детский возраст (большой пул пролиферирующих клеток) и старческий возраст (накопление поломок в ген аппарате, снижение активности иммунной системы).

4. Все факторы, участвующие в развитии стресса, действие которого опосредуется через глюкокортикоиды и действие прооксидантных систем.

5. Гормональный дисбаланс

6. Диета. Канцерогенноопасны: дефициты антиканцерогенных витаминов (А,С,Е), жировой клетчатки, лук, чеснок, высокая калорийность.

Патогенез

Выделяют 3 стадии:

Инициация

Опухолевой трансформации могут подвергаться только клетки способные к делению. Особенно опасно совпадение по времени канцерогенного воздействия и определенной фазы деления клеток (S-фаза), т.к. в эту фазу геном находится в неустойчивом состоянии.

Развитие опухолевой трансформации обусловлено нарушением функции 3 групп генов: 1)гены антионкогены 2)гены онкогены 3)гены ответственные за апоптоз

Онкогены– нормальные клетки генома, ответственные за позитивное деление. Они синтезируют белки, которые образуют все компоненты митогенной дуги (ростовой фактор, рецептор к нему и все остальные компоненты).

Опасно – нерегулируемое включение генов-онкогенов, которое происходит под действие онкогенов.

Варианты включения:

1) Появление перед геном-онкогеном активно работающего промотора или инханцера. Это может произойти в результате внутригеномных перестроек (транслокация, инверсия); промоторы и энханцеры могут быть вирусного происхождения.

2) Резкое увеличение числа копий генов-онкогенов в результате нарушения процессов репликации, удвоении плечевых хромосом, линейных хромосом.

3) Точечные мутации (замена нуклеотидов) гена-онкогена. В результате начинают синтезироваться онко-белки в исходно активном состоянии (в норме они синтезируются в не активированном состоянии и активируются только в клетке).

4) Гены-антионкогены опасны инактивацией их. Они являются негативными регуляторами клеточного деления – выключают клетку из деления.

В результате включения генов-онкогенов образуются онко-белки, которые обладают широким спектром биологического действия и обеспечивают опухолевую трансформацию клетки. Для опухолевой трансформации необходимо чтобы в клетке произошло поэтапное включение групп генов-онкогенов и одновременное выключение генов-антионкогенов и генов, ответственных за апоптоз. Как минимум – 7 событий.

В результате клетка приобретает иммортализацию («бессмертие») и, как следствие, способность к безграничному делению, т.е. утрачивает лимит Хейлика.

Промоция

Происходит постепенное накопление трансформированных клеток без особых изменений свойств.

Прогрессия

Это качественное (скачкообразное) изменение одного или нескольких свойств опухолевой ткани, приводящее к увеличению различий между опухолевой клеткой и соединительной тканью. Это биологическая трансформация, основным признаком которой является возрастание автономности опухолевых клеток.

Механизм:

В основе – нестабильность генома опухолевой клетки. Она обусловлена:

1) Увеличением уровня спонтанных мутагенов

2) В опухолевых клетках снижается точность репликации генетического материала, нарушается расхождение хромосом (сегрегация).

3) В опухолевой клетке нарушены ферментные системы, ответственные за поломку генома.

В опухолевой клетке резко увеличивается количество спонтанных мутаций. Одновременно увеличивается количество индуцированных мутаций. Определенную роль в опухолевой прогрессии играет лечебное воздействие – медикаментозных средств и лучевая терапия.

Основные биологические свойства опухолевой ткани

Возникают в результате опухолевой трансформации и опухолевой прогрессии.

1. Способность генерировать внутри себя пролиферативные сигналы. В норме эти сигналы приходят из вне.

2. Понижение чувствительности к антипролиферативным сигналам. Они утрачивают способность реагировать на кейлоны, на контактное торможение и деление.

3. Опухолевые клетки приобретают повышенную жизнестойкость. Ее развитие связано с нарушением апоптоза. Нарушаются все возможные варианты его развития.

4. Опухолевые клетки приобретают способность к инвазивному росту, который обеспечивает локомоторный фенотип (клетка способна к передвижению).

5. В опухолевой клетке выделяют комплекс протеолитических ферментов, которые повреждают здоровые ткани, освобождая место для опухолевых клеток.

6. В опухолевых клетках нарушается программа дифференцировки (анаплазированные клетки).

7. Функциональная атипия, структурная атипия (антигенное упрощение, изменяется ядро). В опухолевой клетке активируется синтез аминокислот, белковый синтез, резко падают процессы распада белковых структур. Углеводный обмен: резко активируются процессы гликолиза в условиях достаточного присутствия кислорода. Электролитные расстройства: накопление калия, снижение магния натрия – ацидоз. В целом – гипергидратация с увеличением теплопроводности.

8. В опухолевой ткани стимулируются процессы ангиогенеза. Увеличивается количество ангиогенных факторов.

9. Опухолевые клетки приобретают способность к метастазированию.

Стадии метастазирования:

1. Отрыв группы клеток от основного узла и проникновение их в лимфо- и кровоток. Они легко отрываются от основного узла – в них изменяется спектр адгезивных молекул, это приводит к ослаблению межклеточных связей. Локомоторный фенотип и комплекс протеолитических ферментов обеспечивает их проникновение в сосудистое или лимфоидное русло.

2. Транспортировка по лимфотоку и кровотоку. Основная часть их гибнет под влиянием высокого парциального давления, клеток иммунной системы. Выжившие клетки организуют микротромб и посредством его проникают в ткани.

3. Проникновение клеток из сосудов в ткань

Считается, что клетки основного узла выделяют комплекс БАВ, которые заранее формируют нишу в той или иной ткани и проникновение в ту или иную ткань – процесс неслучайный. Как это происходит пока непонятно.

10. Характерна нестабильность генома.