Наследственные формы патологии. Отличие и сходство наследственных, врожденных, приобретенных и семейных форм патологии. Понятие о фенокопии.

Все наследственные болезни

характеризуются двумя особенностями: возникают в результате изменения генетического кода, передаются от родителей потомкам. Исключение составляют так называемые

летальные наследственные болезни.

Эти болезни не передаются потомству потому что:

1.заканчиваются смертью во внутриутробной стадии развития

плода или вскоре после рождения

2.сочетаются с бесплодием ("гипогенитальные).

Возникают эти формы наследственных болезней у потомков здоровых родителей в связи с появлением у последних мутагенных гамет, которые впоследствии подвергаются оплодотворению и образуют зиготу, несущую "патогенный" ген. 

С наследственными болезнями сходны по клиническим проявлениям ненаследственные врожденные или приобретенные в раннем детском возрасте болезни (фенокопии). Отличительный признак врожденных болезней - появление их к моменту рождения. Если наследственные болезни возникают в результате гаметных мутаций, то врожденные - в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион - плод,и

следовательно, являются приобретенными внутриутробно во время беременности или при прохождении через родовые пути во время родов.

Примерами наследственных болезней и их фенокопий являются

следующие.

Гипотиреоз наследуется как аутосомный рецессивный признак,

встречается как фенокопия в районах, где питьевая вода бедна йо-

дом.

 Ранняя глухота наследуется как рецессивный или доминантный

признак, встречается как фенокопия у детей, рожденных женщинами,

во время беременности переболевшими краснухой.

Катаракта наследуется как доминантный аутосомный признак,

встречается как фенокопия (врожденная болезнь) у детей рожденнных

женщинами переболевших краснухой или подвергшихся во время беременности облучению. И т.д.

Мутации, их разновидности. Мутагенные факторы. Понятие об экспрессивности и пенетрантности генов.

Мутации - изменения на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»).

Причинами мутаций могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены, а изменения, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. В результате мутационного процесса возникают разные виды мутаций. Изменения генетического материала разнообразны (делеции, вставки и т.д.), что позволяет подразделить мутации по механизму дефекта генетического материала (типы мутаций).

Виды мутаций. Классификация мутаций.

Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо-или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Спонтанные мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Индуцированные мутации вызваны направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым и неконтролируемым.

- Контролируемые мутации возникают, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий.

- Неконтролируемые мутации, например при случайном выбросе радиоактивных элементов в среду обитания.

Классификация

1. По причинам:

-спонтанные-возникают в условиях естественного фона окружающей и внутренней среды организма, без специальных воздействий.

-индуцированные-вызываются целенаправленным воздействием(эксперимент).

2. По виду клеток, поврежденных мутацией:

-соматические, возникающие в клетках тела,

-гаметные мутации–в половых клетках.

3. По исходу на организм:

а)отрицательные:

-летальные(несовместимые с жизнью)

-полулетальные(снижают жизнеспособность организма)

-нейтральные(не влияют на процессы жизнедеятельности)

б)положительные-повышают жизнеспособность.

4. По объему генетического материала:

-генные/точечные(изменения в пределах одного гена, нарушается последовательность или состав нуклеотидов)

-хромосомные абберации или перестройки, изменяющие структуру отдельных хромосом .

а) делеция (нехватка) – выпадают отдельные участки и соответствующиеим гены хромосомы(с-м«кошачьего крика»)

б) дупликация – участок хромосомы и соответствующий блок генов удваивается.

в) инверсия –участок хромосомы поворачивается на 180°

г) транслокация –перемещение участка хромосомы на другое место той же или др хромосомы(лимфома Беркитта,миелоцитарный лейкоз)

-геномные мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом.

Мутагены. Классификация мутагенов.

Мутагены (равно и вызываемые ими мутации) классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

Эндогенные мутагены образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов липопероксидации).

Физические мутагены — ионизирующее излучение и температурный фактор:

- ионизирующее излучение (например, а-, (3-, у-лучи, рентгеновское излучение, нейтроны);

- радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. — источники ионизирующего излучения);

- УФ-излучение;

- чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены — самая многочисленная группа мутагенов. К химическим мутагенам относятся:

- сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

- алкилирующие агенты (например, йодацетамид);

- пестициды (например, гербициды, фунгициды);

- некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

- продукты переработки нефти;

- органические растворители;

- Л С (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодеп-рессанты);

- другие химические соединения.

Биологические мутагены:

- вирусы (например, кори, краснухи, гриппа); - Аг некоторых МО.

Проявление патологического гена определяется:пенетрантностью и экспрессивностью.

Пенетрантность-вероятность фенотипического проявления гена,кот выражается в процентах(отношение больных особей к числу носителей гена).

  Экспрессивность-степень клинического проявления гена,кот может быть слабой или сильной.

Классификация наследственных форм патологии. Хромосомные болезни (синдромы Шерешевского - Тернера, Кляйнфельтера, Эдварса, Дауна и др.) их проявления и патогенетические особенности.

Классификация наследственных болезней:
1) болезни, обусловленные мутацией в одном гене, наследование которых подчиняется менделевским закономерностям (так называемые, моногенные менделирующие заболевания);
2) хромосомные синдромы, являющиеся следствием структурных или количественных перестроек хромосом;
3) мультифакториальные заболевания, для возникновения которых необходимо сочетанное действие генетических и средовых факторов, в том числе и болезни соматических клеток, к которым относятся ряд опухолей и заболевания, возникающие в связи с процессами старения организма;
4) моногенные заболевания с нетрадиционным типом наследования.

В рамках этих четырех групп болезней выделяют различные подгруппы, объединенные на основании органного принципа (например, наследственные болезни нервной системы, скелета, глаз и др.), типа наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и Х-сцепленные рецессивные заболевания), сходства патогенетических механизмов и других критериев. В рамках такой классификационной структуры, в свою очередь, выделяют подклассы в зависимости от преимущественной топографии пораженного отдела, особенностей клинических проявлений или преимущественной локализации ферментов, функции которых нарушаются при мутациях. Так, например, в структуре наследственных нейродегенеративных заболеваний выделяют нервно-мышечные, экстрапирамидные болезни, спастические параплегии, атаксии и т.д., характеризующиеся преимущественным поражением различных отделов нервной системы.

В ряде случаев при классификации используют, так называемый, функциональный подход, при котором заболевания группируются на основе общности патогенетических механизмов. Например, выделяют каналопатии, возникающие при нарушении функционирования ионных каналов в различных клетках организма, болезни обмена, болезни обусловленные нарушением сигнальной транедукции, мембранопатии, коллагенопатии, болезни нарушения репарации ДНК и др. При классификации наследственных болезней обмена в одну группу часто объединяют болезни, связанные с недостаточностью ферментов, локализованных в тех или иных клеточных органеллах, например, выделяют лизосомные, пероксисомные, митохондриальные болезни.

Хромосомные мутации.

В отличие от генных хромосомные мутации в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность и она гибнет. В случае если жизнеспособность половой клетки сохранена, и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дисбаланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. В тех редких случаях, когда репродуктивная функция все же сохраняется (3 — 5 %), потомство наследует ту же хромосомную аномалию. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.

Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46, что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из крупных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность — низкий рост, короткопалые руки и ноги, монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, аномалии внутренних органов, особенно сердца. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50 % детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50 % страдают той же болезнью.

Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, частота его 1: 1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.

Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, когда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеется одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.

Синдром Эдвардса (трисомия 18). Причины преобладания больных девочек пока неясны. При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при полной продолжительности беременности (роды в срок). Самые частые пороки развития, характерные для синдрома Эдвардса - это множественные врождённые пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).