Действие токсикантов на иммунную систему

Понятие иммунотоксичности

Иммунотоксичность можно определить, как свойство ксенобиотиков вызывать нарушения функций организма, проявляющиеся неадекватными иммунными реакциями. Неадекватными могут быть реакции на антигены, сам токсикант, его метаболиты и на комплексные антигены, образующиеся в организме при интоксикациях.

В основе нарушений могут лежать разнообразные эффекты, от грубого повреждения стволовых клеток костного мозга, до изменения продукции цитокинов и модуляции плотности рецепторов для молекул-регуляторов на мембранах иммунокомпетентных клеток (как в сторону уменьшения, так и увеличения). Нарушения могут быть количественными (уменьшение числа клеток вследствие селективной цитотоксичности ксенобиотика) и качественными (функциональные трансформации клеток или клеточных рецепторов). Поскольку неадекватные иммунные реакции нередко формируются при токсических повреждениях органов, не относящихся к иммунной системе, иммунотоксичность нельзя отождествлять со способностью веществ действовать исключительно на лимфоидную ткань.

Нормальной считается сбалансированная иммунная реакция организма на антигены. Следствиями иммунотоксического действия ксенобиотиков являются:

- угнетение иммунного ответа (иммуносупрессия);

- формирование гиперчувствительности к антигенам (аллергизация);

- инициация аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессия

Иммуносупрессия - это подавление иммунного ответа организма на антигены. Свойствами иммуносупрессоров обладают многочисленные ксенобиотики, нарушающие процессы клеточного деления, клеточной дифференцировки, тормозящие синтез белка. К ним, в частности, относятся: алкилирующие агенты, аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, антагонисты фолиевой кислоты (антибиотики), кортикостероиды и др.

К числу алкилирующих агентов относятся, помимо отравляющих веществ (сернистый, азотистый, кислородный иприты), профессиональных вредностей (этиленоксид, этиленимин и др.) и некоторые лекарственные средства, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, алкеран, бусульфан и т.д. Вещества этой группы подавляют как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Алкилирующие агенты атакуют протеины и нуклеиновые кислоты клеток (см. раздел "Механизм действия"), находящихся в любой из фаз клеточного цикла (цикло-неспецифические агенты). Результатом повреждения макромолекул (в зависимости от тяжести поражения и клеточной активности) являются: гибель, нарушение деления и созревания иммунокомпетентных клеток и их предшественников, угнетение синтеза антител и медиаторов иммунного процесса. В этой связи иммунотоксическое действие алкилирующих агентов в отношении специфического антигена отмечается при их однократном поступлении в организм в период от первых, до 15 суток после воздействия.

Наиболее известные иммуносупрессоры - аналоги пуриновых оснований, это 5-фторурацил, 6-меркаптопурин и азатиоприн (1-метил,4-нитро,5-имидазол)тиопурин (рисунок 2).

Рисунок 2. Структура иммуносупрессоров - аналогов пурина

Механизм действия у веществ этой группы практически одинаков. Будучи структурными аналогами естественных метаболитов, лишенными вместе с тем необходимых свойств последних, они блокируют метаболизм биологически активных веществ, замещают их в макромолекулярных комплексах, нарушая функции, выполняемые этими комплексами. В частности в организме нарушается биосинтез адениловой и гуаниловой кислот, ДНК и РНК, а также процессы, протекающие при участии ферментов, коэнзимами которых являются пуриновые основания. Чувствительными к действию токсикантов являются, прежде всего, клетки, в которых активизированы процессы синтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция), т.е. находящиеся в фазе деления и активно синтезирующие белок. В этой связи при интоксикациях веществами этой группы в большей степени страдает клеточный иммунитет. Токсиканты повреждают пролиферирующие лимфоциты. Нарушается также и синтез антител, прежде всего IgG. Максимальный иммуносупрессивный эффект отмечается при их введении через 1 - 2 дня после действия антигена.

Антагонисты фолиевой кислоты (например, метотрексат, см. рисунок 3) угнетают образование тетрагидрофолиевой кислоты в организме, которая необходима для синтеза пурина, тимидиловой кислоты, некоторых аминокислот. Блок образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению биосинтеза ДНК. В этой связи антагонисты фолиевой кислоты действуют на клетки находящиеся в стадии интенсивной пролиферации, блокируя их размножение.

Рисунок 3. Антагонист фолиевой кислоты метотрексат (аметоптерин)

Механизм действия глюкокортикоидов и близких по строению веществ на иммунную систему до конца не выяснен. Эти вещества угнетают фагоцитоз, цитолизирующую активность лимфоцитов, синтез антител (неспецифическое угнетение синтеза протеинов на рибосомах) и т.д.

Иммуносупрессивное действие большинства токсикантов, выявленное в эксперименте или в условиях клиники, до настоящего времени не объяснено.

Как механизмы врожденной резистентности, так и иммунитет могут быть существенно подавлены и даже полностью уничтожены действием некоторых отравляющих веществ, промышленных и экотоксикантов, лекарственных средств. Помимо структурных повреждений, ксенобиотики могут вызвать функциональные сдвиги со стороны иммунокомпетентных клеток, например, изменять их способность к дифференцировке, нарушать экспрессию или рестрикцию основного антигенного комплекса тканевой совместимости, ослаблять способность плазматических клеток вырабатывать антитела (главным образом IgM, IgG) и т.д. Выявить эти изменения у людей порой бывает очень сложно, а их последствия могут иметь большое значение для состояния здоровья.

Последствия иммуносупрессии для организма варьируют в широких пределах, от угрожающих жизни состояний, до едва выявляемых с помощью специальных методов эффектов.

Так, при обследовании лиц, подвергшихся воздействию полигалогенированных бифенилов, обнаруживаются признаки стойкой, выраженной иммуносупрессии. При этом в группе со сниженным иммунитетом чаще встречались новообразования (10,7%, против 0,5% у лиц с нормальным иммунным статусом). Дальнейшее наблюдение за этими людьми позволило выявить и другие следствия иммуносупрессии, в частности склонность к инфекционным заболеваниям.

Иммуносупрессия и инфекция

У лиц с нарушенным иммунным статусом нередко развивается оппортунистическая инфекция. Установлено, что такие экополлютанты, как озон, оксиды азота, диоксид серы существенно повышают чувствительность организма к инфекции. Присоединение вторичной инфекции постоянно отмечалось у лиц, пораженных в ходе военных конфликтов сернистым ипритом. Поскольку клиаренс экстрацеллюлярных патогенных микроорганизмов определяется взаимодействием лейкоцитов, антител и комплемента, а интрацеллюлярных в основном клеточными механизмами иммунитета, имеется возможность указать, какой тип инфекционных осложнений наиболее вероятен, если известен механизм повреждающего действия токсиканта. Повышение чувствительности к инфекции у отравленных может быть следствием повреждения и механизмов врожденной резистентности (см. выше).