Хроническая форма толерантности

Если толерантность развивается в результате длительного действия ксенобиотика, говорят о хронической форме. Классическим примером является постепенное снижение чувствительности к наркотическим анальгетикам при их длительном приеме. Например, анальгетическая активность морфина у крыс, определяемая по порогу чувствительности животных к действию электротока, при ежедневном подкожном введении вещества в дозе 10 мг/кг снижается за 25 суток примерно в 5 раз.

При развившейся толерантности к морфину и морфиноподобным веществам организм в состоянии переносить очень высокие дозы вещества. Анальгетическая доза морфина для человека лежит в интервале 0,01 - 0,02 грамма; смертельная доза составляет 0,3 - 0,5 грамм. Морфинист переносит дозу вещества в несколько грамм. Верхний предел переносимости до настоящего времени не установлен.

Толерантность к морфину формируется на клеточном уровне. Поскольку в крови у толерантных животных морфин определяется в количестве, вызывающем тяжелейшую форму интоксикации у контрольных животных, модификация токсикокинетики вещества, как механизм толерантности, вероятно имеют второстепенное значение. Доказана способность ингибиторов синтеза белка (актиномицина, циклогексимида) угнетать процесс формирования толерантности к морфину.

В настоящее время полагают, что действие опиатов на рецепторы мозга приводит к повышению синтеза в ЦНС естественных агонистов рецепторов - энкефалинов, а также постепенному снижению чувствительности рецепторов к агонистам. У крыс, которым длительное время вводили морфин, уровень энкефалинов в мозге был примерно в 2 раза выше, чем у контрольных животных. Имеются данные об участии в развитии толерантности нарушений обмена вторичных месенджеров в нейронах мозга, в частности цАМФ.

Толерантность, развившаяся в отношении одного из наркотических анальгетиков, распространяется и на другие вещества этой группы. Это явление получило название "перекрестной толерантности". Перекрестная толерантность охватывает все препараты с одинаковым механизмом действия (взаимодействие с опиатными рецепторами). Антагонистами всех этих веществ являются препараты близкого строения (N-аллилморфин).

Толерантность, подобная "морфиновой" может развиться и в отношении других веществ, действующих на синаптическую передачу. Так, повторное введение блокаторов дофаминовых рецепторов (нейролептиков) приводит к адаптивным изменениям дофаминергической передачи, которая характеризуется усилением высвобождения дофамина, увеличением числа рецепторов ДА, активацией эффективности реактивных систем. Все эти эффекты являются следствием высокой пластичности механизмов нейротрансмиссии.

Биологическое значение толерантности

Толерантность можно рассматривать как защитную реакцию организма на действие ксенобиотиков, при которой снижается чувствительность к веществам, и, не редко, лишь в отношении части эффектов, вызываемых токсикантом. Последнее обстоятельство является одной из причин существенных различий в проявлениях острой, подострой и хронической интоксикаций одним и тем же веществом.

Химическая зависимость

Повторный контакт с химическим веществом может привести к зависимости от него. Наиболее частой формой зависимости является лекарственная зависимость, наиболее часто развивающаяся в отношении психотропных препаратов.

В соответствии с положением, разработанным ВОЗ в 1964 году, лекарственная зависимость определяется как состояние психической или физической зависимости от некоего вещества, действующего на ЦНС и принимаемого либо непрерывно, либо время от времени. Это определение охватывает, по сути, все биологически активные вещества и, следовательно, такие как алкоголь, табак, наркотики и др.

Нередко говорят о пристрастии, рассматривая этот термин, как синоним зависимости. Тем не менее между понятиями существуют существенные различия. По определению ВОЗ (1957 г.), пристрастие это состояние связанное с периодической или постоянной интоксикацией, произвольно вызываемой потреблением натуральных или синтетических веществ и характеризующееся 4 признаками:

- непреодолимое стремление к потреблению вещества;

- тенденция к постепенному увеличению вводимой дозы;

- психическая или физическая зависимость от токсиканта;

- опасность как для отдельного лица, так и для общества.

Таким образом, зависимость является лишь одним из неотъемлемых атрибутов пристрастия. В настоящее время предлагается выделять 6 основных типов химического пристрастия:

1.Морфиновый тип: сильная психическая и физическая зависимость с постепенным развитием толерантности.

2.Барбитурат-алкогольный тип: выраженная психическая и физическая зависимость с развитием толерантности.

3.Кокаиновый тип: сильная психическая зависимость, при отсутствии физической зависимость; толерантность развивается только в условиях эксперимента.

4.Канабиноловый тип: выраженная психическая зависимость при отсутствии или слабо выраженной физической зависимости; отсутствие толерантности.

5.Галюциногенный тип (ДЛК-тип): выраженная, до сильной, психическая зависимость; отсутствие физической зависимости; значимая толерантность.

6.Амфетаминовый тип: значимая, но индивидуально по-разному проявляющаяся психическая зависимость, при отсутствии физической зависимости; сильная толерантность.

Психическая зависимость

Психическая зависимость - центральный признак химической зависимости, развивающийся при всех её формах. Она характеризуется непреодолимым стремлением к продолжению, сделавшегося привычкой, потребления вещества. Психические проявления синдрома отмены состоят в появлении страха, беспокойства, депрессии вплоть до суицидных попыток, стремлении к поиску веществ. Как указывалось ранее, психическая зависимость не всегда связана с физической зависимостью и развитием толерантности.

Физическая зависимость

Физическая или соматическая зависимость от вещества связана со структурно-функциональными изменениями ЦНС, которые при внезапной отмене препарата проявляются в форме синдрома отмены или абстиненции. Симптомы абстинентного синдрома подразделяют на вегетативные и невегетативные. К первой группе относятся: диарея, непроизвольное мочеиспускание, озноб, слюнотечение, миоз (иногда мидриаз), экзофтальм, слезотечение, тахипное, тошнота, рвота. Ко второй группе симптомов относятся: беспокойство, тремор, раздражительность, мио- и невралгии (наиболее выражены у морфинистов).

Физическая зависимость может развиваться не только у человека. Это явление достаточно глубоко изучается и на экспериментальных животных. В основе опытов лежит методика оценки самовведения препаратов. Предварительно канюлированное животное путем нажатия на рычаг может ввести себе определенную дозу вещества. Если вещество вызывает у животного позитивную реакцию, отмечается его постоянное самовведение. Перечень соединений, вызывающих у человека зависимость, хорошо совпадает с перечнем препаратов, позитивно стимулирующих животных. Степень точности, с которой можно выявит физическую зависимость у лабораторного животного - высока. При самовведении слабого раствора героина наблюдается его постоянное потребление путем частого нажатия на рычаг. Если концентрацию раствора увеличить, частота нажатия на рычаг уменьшается. Однако развивающаяся зависимость от препарата на столько велика, что со временем животное пробуждается ото сна только для того, чтобы в очередной раз ввести себе наркотик. Если раствор героина заменить на физиологический раствор, частота нажатия на рычаг становится очень высокой, появляются признаки синдрома отмены, устраняемые введением героина.

Характерными признаками физической зависимости являются:

- повторное введение вещества в течение нескольких недель;

- обязательное сочетание с развитием толерантности;

- как правило, сопровождается выраженной психической зависимостью;

- проявления токсического действия вещества противоположны симптомам абстинентного синдрома;

- отсутствие обязательной связи между перекрестной толерантностью и перекрестной физической зависимостью к препаратам разных групп;

- максимальная интенсивность проявлений абстинетного синдрома в первые четверо суток после отмены, с прекращением симптоматики через 1 - 2 недели.