Недостатки методологии оценки риска

Методология оценки риска была разработана как инструмент принятия решения административными органами, на основе данных о возможном ущербе здоровью, наносимом оцениваемым фактором. Определенная надежность получаемых результатов обусловлена использованием экспертами научно обоснованных данных. Однако, поскольку значительная часть информации, необходимой для анализа, остается неоцененной и используемые модели не всегда верифицированы, достоверность результатов страдает, т.е. процесс оценки риска всегда сопряжен с некоторыми неопределенностями, связанными с неполнотой наших знаний о механизмах и характере токсического действия веществ.

Каждый этап оценки риска предполагает формирование определенных выводов при отсутствии исчерпывающей информации, необходимой для этого. В этой связи основные недостатки методологии оценки риска связаны с необходимостью принятия большого числа допущений (экстраполяции данных, моделирования ситуации и т.д.), что сказывается на точности формулируемых выводов.

Существует четыре основных источника появления неопределенности в методологии оценки риска:

- влияние свойств и особенностей окружающей среды на эффекты, вызываемые токсикантами;

- допущения в процессе установления зависимости "доза-эффект";

- допущения при определении токсикокинетических параметров ксенобиотика;

- неопределенность, обусловленная переходами от одного этапа исследования к другому.

Для правильного отношения к результатам исследования необходимо иметь представление о причинах и механизмах появления неопределенности в процессе оценки риска.

Экстраполяция данных

Экстраполяция - это процесс распространения выводов (суждений, заключений), полученных для определенных объектов в определенных условиях, на иные объекты и иные условия. Экстраполяция при оценке риска действия токсикантов, как правило, касается переноса данных, полученных на одном виде животных, на другие биологические объекты (другие виды животных, человека), установленные в условиях моделирования непрерывного воздействия - на интермитирующее, результатов, полученных для больших доз воздействия - на малые и т.д. Очевидно, что экстраполяция требует целого ряда допущений, которые и являются источниками неопределенности. Улучшение способов экстраполяции предполагает исчерпывающее знание токсикокинетических и токсикодинамических характеристик токсикантов. В настоящее время для большинства веществ такая информация просто отсутствует.

Необходимость экстраполяции диктуется объективными причинами. Так, оценка токсичности осуществляется в опытах на лабораторных животных. Вместе с тем хорошо известны видовые различия чувствительности к токсикантам (таблица 3).

Таблица 3. Сравнительная токсичность некоторых веществ для человека и экспериментальных животных (ЛД₅₀; мг/кг - через рот)

(А. Rowan, 1983)

Иногда считают, что человек - наиболее восприимчивый вид. В частности из этого представления исходят при изучении канцерогенной активности ксенобиотиков. Однако это не так. Изучая и используя на практике явление избирательной токсичности, удалось создать огромное количество препаратов, малотоксичных для людей и высокотоксичных для представителей других видов (антибиотики, противопаразитарные средства, пестициды и т.д.). Поэтому в тех случаях, когда при определении риска основываются на рассматриваемой посылке, может возникнуть существенная переоценка степени риска для человека.

Для достоверного выявления "слабых" токсических эффектов вещества, действующего в малых дозах, порой необходимо проведение эксперимента на тысячах лабораторных животных. Ни физически, ни экономически это не осуществимо. Поэтому обычно исследование проводится с использованием высоких доз токсикантов, что позволяет получить статистически значимые результаты. Однако затем необходим этап обратной экстраполяции. Существует несколько математических моделей экстраполяции данных, полученных в опытах с высокими дозами веществ на малые, но отсутствует информация, какая из этих моделей адекватно характеризует процесс, или даже на сколько реальны они все. Эти модели хорошо (и главное практически одинаково) описывают зависимость "доза-эффект" при относительно высоких уровнях воздействия, но при слабых воздействиях, выявляются существенные различия между ними. Причем, чем к более малым дозам экстраполируются результаты, тем больше вероятность расхождений. В рамках существующего знания отсутствует возможность экспериментальной верификации этих моделей.

Неопределенности, возникающие при использовании для оценки риска данных, полученных в ходе эпидемиологических исследований, рассмотрены в соответствующем разделе книги.

Неадекватные исследования

Многие данные, полученные в эксперименте, не могут быть надежно использованы в процессе оценки риска. Так, целый ряд характеристик токсичности веществ получен в условиях, совершенно не соответствующих тем, для которых оценивается риск. Вместе с тем проявления токсического действия, как правило, существенно зависят от условий проведения эксперимента. Дозы, примененные экспериментатором для оценки токсических свойств ксенобиотика, могут существенно отличаться от тех, в которых токсикант действует на организм в реальных условиях. Естественно и последствия этого воздействия могут быть совершенно иными.

Различия в механизмах токсического действия

Особенности механизмов токсического действия веществ могут иметь решающее значение для выбора методологии оценки риска действия ксенобиотиков. Так, принято выделять две группы канцерогенов: взаимодействующие с ДНК (генотоксическое действие) и не взаимодействующие с ДНК (эпигенетическое действие). Современные теории, описывающие химический канцерогенез, выделяют три этапа развития опухоли: инициацию, промоцию, экспрессию. Инициаторы и промоторы с известными допущениями могут быть охарактеризованы соответственно как генотоксиканты и эпигенотоксиканты. Вещества, относящиеся к первой группе действуют по беспороговому принципу, в то время, как эпигенотоксиканты могут быть охарактеризованы соответствующим пороговым значением доз. Методология оценки риска для таких веществ, принципиально различна (см. выше). Однако далеко не для всех канцерогенов установлен механизм их действия. Существующая методика оценки риска действия канцерогенов не учитывает различий механизмов их действия.

Популяционные различия

Методология расчета риска имеет дело с "типичным" человеком, но хорошо известно, на сколько реальные люди отличаются от воображаемого стандарта. Определяемые значения коэффициентов риска рассчитаны на применение в популяции. Однако выраженность ответных реакций индивидов, составляющих популяцию, на токсикант, как ожидается, должна подчиняться закону нормального распределения. В этой связи установление единого индекса опасности для всей популяции приводит к "ущемлению интересов" лиц, чувствительность которых к ксенобиотику выходит за рамки "обычной" с позиции современной статистики (группа лиц с высокой чувствительностью). Таким образом, усреднение коэффициентов риска, использование наиболее вероятных значений этой величины приложимы только к популяции в целом и представляют собой значительные допущения, рождающие неопределенность, при использовании их применительно к конкретному человеку.

В последнее время в токсикологических лабораториях часто используют инбредных животных. Получаемые в этом случае результаты варьируют не в столь широких пределах, как в реальной генетически гетерогенной популяции, каковой, в частности, является популяция людей. Используя такие данные, исследователь может допустить ошибку в отношении возможного риска для тех подгрупп населения, чувствительность которых к токсиканту особенно велика.