Дестабилизация мембран лизосом и патология клетки

К дестабилизации (лабилизации) мембран лизосом могут привести воздействия различных веществ и агентов лабилизаторов мембран лизосом (например, так называемые провоспалительные гормоны, витамины A, D, К и др.). Выраженным повреждающим мембраны лизосом действием отличаются некоторые микотоксины, различные канцерогенные вещества, фосфолипазы, активаторы и продукты перекисного окисления, двуокись кремния. Дестабилизирующе на мембраны лизосом действуют гипоксия, нарушения кислотно-основного состояния, голодание и белковая недостаточность, изменения гормонального статуса, шок, травмы, обширные оперативные вмешательства. Антагонистами лабилизаторов мембран лизосом являются их стабилизаторы (например, так называемые противовоспалительные гормоны, хлороксин, фенерган, холестерол и др.).

В патологических условиях возникают конкурентные взаимоотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосомных мембран, и, если они в пользу первых, проницаемость мембран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму и взаимодействия с субстратом, которым могут стать и субклеточные структуры. Часть клетки или вся клетка погибают. Тот же механизм дестабилизации мембран лизосом имеется при фагоцитозе, когда после контакта первичных лизосом с фагосомами образуются фаголизосомы и цитолизосомы. Подобный механизм лежит и в основе клеточной аутофагии. Как видно, патология мембран лизосом может определять и патологию фагоцитоза.

Нарушения функций лизосом и наследственные болезни

Среди наследственных болезней, связанных с нарушениями функций лизосом и называющихся лизосомными болезнями, прежде всего следует назвать наследственные лизосомные энзимопатии. Они являются следствием первичной генной мутации и проявляются либо полным блоком синтеза ферментного белка, либо синтезом белковых молекул со сниженной биокаталитической активностью. Дефект (отсутствие) одного или нескольких лизосомных ферментов ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме метаболизируют эти ферменты. Поэтому наследственные лизосомные энзимопатии включены в группу болезней накопления, или тезаурисмозов. Группа наследственных лизосомных энзимопатий достаточно велика. Особенно отчетливо она представлена среди гликогенозов (болезнь Помпе), ганглиозидозов (болезни Тея-Сакса, Сандхофа, ювенильный ганглиозидоз), гепатозов (болезнь Дабина-Джонсона), ожирения (недостаточность липаз адипозоцитов).

Другую группу наследственных болезней, обусловленных нарушением функции лизосом, можно связать с нарушением мембранных взаимодействий органелл клетки, что приводит к образованию гигантских органелл, в том числе гигантских лизосом (рис. 19). Эта группа невелика: синдром Чедиака- Хигаси, так называемая циклическая нейтропения.

Лизосомы и липопигменты

Содержимое телолизосом представлено липопигментами, т. е. продуктами, которые энзимы лизосом расщепляют с трудом или вообще не расщепляют. После растворения лизосомальной мембраны они долгое время находятся в цитоплазме, лишь изредка покидают клетки.

Липопигментами обозначают группу цитоплазматических гранул и включений от желтого до темно-коричневого цвета, содержащих белки и труднорастворимые липиды. Их цвет обусловлен продуктами окисления и полимеризации ненасыщенных жирных кислот. Лизосомное происхождение липопигментов подтверждено биохимически, гистохимически и электронно-микроскопически. Липопигменты делят на липофусцин, встречающийся в паренхиматозных и нервных клетках, и цероид, образующийся в макрофагах (см. Дистрофия) .

Микротельца (пероксисомы)

Изменения микротелец, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. Будучи вторичными, они отражают нарушения оксидазно-каталазной активности клетки. Но изменения микротелец могут быть и первичными, что позволяет говорить о пероксисомных болезнях, имеющих характерные клинические проявления первичной каталазной недостаточности.

Изменения числа и структуры микротелец, их нуклеоидов и матрикса

Увеличение числа пероксисом и повышение каталазной активности в гепатоцитах и нефроцитах можно вызвать в эксперименте с помощью ряда лекарственных препаратов, обладающих гиполипопротеинемическим действием, а в кардиомиоцитах при длительной даче этанола. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе.

Уменьшение числа пероксисом, особенно в гепатоцитах, вызывают в эксперименте с помощью веществ, тормозящих синтез каталаз, или отмены стимуляторов этого синтеза. У человека уменьшение числа пероксисом и снижение синтеза их ферментов наблюдаются в печени при воспалении, а также при опухолевом росте. Значительные дефекты пероксисомной системы, разрушение пероксисом находят при гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, причем разрушение пероксисом происходит путем аутолиза или аутофагии.

Нуклеоиды пероксисом разрушаются в эксперименте на животных при введении веществ, уменьшающих липидемию, или после облучения. У человека при одних заболеваниях (гепатоцеребральная дистрофия) происходит деградация нуклеоидов пероксисом, при других (идиопатический холестаз) новообразование нуклеол в пероксисомах.

Пероксисомный матрикс разрушается у животных при введении им ингибиторов синтеза каталаз. У человека разрушение матрикса пероксисом находят при ишемическом некрозе, вирусном гепатите.

Пероксисомные болезни

Известны три наследственных метаболических расстройства, которые могут рассматриваться как пероксисомные болезни: акаталаземия, цереброгепаторенальный синдром Целлвегера и системная недостаточность карнитина.

При акаталаземии активность каталазы в печени и других органах крайне низка вследствие сниженной ее термостабильности. Единственный клинический синдром этого заболевания гангренозные изъязвления полости рта.

Цереброгепаторенальный синдром Целлвегера характеризуется отсутствием пероксисом в гепатоцитах; эндоплазматическая сеть их редуцирована, митохондрий мало; цитоплазма заполнена гликогеном и липидами. Каталазная активность печени у этих больных составляет примерно 20% нормы. Результатом недостаточности пероксисом при этом синдроме является нарушение синтеза желчных кислот.

Системная недостаточность карнитина клинически характеризуется миопатией с периодическими нарушениями функций печени и головного мозга. Выраженный дефицит карнитина обнаруживается в скелетных мышцах, печени, плазме крови; в мышцах не происходит окисления жирных кислот.