МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ

Осуществляется за счет :

окисления

восстановления

гидролиза ОКИСЛЕНИЕ

Один из наиболее частых путей инактивации.

Отнятие водорода может сопровождаться присоединением различных радикалов. Большинство лекарств окисляется неспецифической ферментной системой гепатоцитов (микросомальные оксидазы), для чего требуется энергия, получаемая при окислении глюкоза, и дополнительный кислород. ВОССТАНОВЛЕНИЕ Сравнительно редкий путь.

Характерен для гормонов стероидной структуры и некоторых нитратов. Под влиянием сиситемы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. ГИДРОЛИЗ

КОНЪЮГАЦИЯ

Процесс связывания лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом,

присутствующим в организме.

Процесс протекает в микросомах печени.

Типичные реакции конъюгации:

связывание с уксусной кислотой (ацетилирование)

связывание с глкжуроновой кислотой

связывание с сульфатом

связывание с глицином

метилирование по азоту, сере

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо следовать за метаболической трансформацией.

Процессы метаболической трансформации и конъюгации лимитируют во времени действие

веществ,так как в результате лекарственные средства обычно теряют свою биологическую

активность.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут

приводить к повышению активности образующихся соединений.

В процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация

организмав ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации (индукции ферментов).

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма:

Почками с мочой

Основная роль в процессе экскреции. Значение имеют все 3 механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация

Процесс пассивный. Осуществляется в клубочках нефронов.

В первичную мочу из протекающей крови поступают вещества с молекулярной массой не более 5000. Фракции лекарств, связанные с белками, не фильтруются. Скорость зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов). канальцевая секреция

Активный процесс

Осуществляется в проксимальных (начальных) отделах канальцев. Два раздельных механизма - для катионов и для анионов. Обеспечивается специальным транспортным механизмом с затратой энергии.

Выводятся свободные фракции и сорбированные на белках крови. канальцевая реабсорбция

Пассивный процесс.

Осуществляется в дистальных (конечных) участках почечных канальцев.

Обратная направленность.

Часть профильтрованного в почках лекарственно вещества и его

метаболитов всасывается обратно в кровь.

Реабсорбируются лишь недиссоциированные липоидотропные молекулы

слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового

спирта.

Степень реабсорбции зависит от рН мочи.

В норме рН мочи колеблется от 4 до 8 (чаще кислая).

Зависит от характера пищи.

Возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем

изменения рН мочи. Вторичное всасывание можно задержать солевыми слабительными.

Кишечником с калом

Меньшее количество препаратов. В основном препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ. Используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. Лекарства резорбируются в одном отделе кишечника, секретируются в другом, снова резорбируются.

Реальное значение имеет способность печени экскретировать с желчью

большинство лекарств.

Но препараты - слабые основания затем возвращаются в кровь

(печеночно-кишечный кругооборот).

Вторичное всасывание можно задержать адсорбентами.

Секретом потовых и сальных желез кожи.

4. Секретом слюнных желез.
Йодиды

Секретом бронхиальных желез.

Выдыхаемым воздухом.

Элиминация - процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате

инактивации и выведения.

Время полуэлиминации (Т 0,5) - полупериод «жизни» препарата -

время, за которое концентрация его в крови

по сравнению с фазой равновесного распределения

снижается вдвое.

Показатель имеет важное практическое значение,

приводится в инструкциях.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Вещества могут накапливаться

в соединительной ткани (некоторые полярные соединения)

в костной ткани (тетрациклины)

в клеточных депо (акрихин)

в жировых депо (липофильные соединения - средства для наркоза)

Депонируются средства чаще за счет обратимых связей, продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ

МЕСТНОЕ

Обеспечение большой концентрации препарата в месте действия и при этом отсутствие системного эффекта.

Недостаток - препарат может всосаться, особенно при нарушении целостности кожных покровов может оказать рефлекторное действие.

РЕЗОРБТИВНОЕ

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают

либо прямое, либо рефлекторное влияние.

ПРЯМОЕ

На месте контакта вещества с тканью. РЕФЛЕКТОРНОЕ

ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Обозначаетсяв граммах или долях грамма. Рассчитываетсяна 1 кг массы тела.

В зависимости от дозы меняются:

скорость развития эффекта длительность выраженность характер эффекта

РАЗОВАЯ

Количество вещества на один прием.

СУТОЧНАЯ

Количество вещества на сутки.

МИНИМАЛЬНАЯ

Доза, в которой вещество оказывает начальный эффект = пороговая доза.

СРЕДНЯЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ

Доза, в которой препарат у подавляющего большинства больных оказывает необходимое

фармакотерапевтическое действие.

ВЫСШАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ

Максимальная доза, не вызывающая опасных эффектов.

КУРСОВАЯ

Доза препарата на курс лечения.

УДАРНАЯ

При необходимости быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в

организме первая доза (ударная) превышает последующие.

РЕАКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЛИТЕЛНЫМ ПРИЕМОМ И ОТМЕНОЙ ЛЕКАРСТВЕНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ЯВЛЕНИЯ КУМУЛЯЦИИ

МАТЕРИАЛЬНАЯ КУМУЛЯЦИЯ = ФИЗИЧЕСКАЯ

Накопление препарата в организмевследствие задержки инактивации и выведения препарата

(при патологии печени и почек) либо превышение дозировок при повторных приемах

над скоростью элиминации.

Потенциальная вероятность кумуляции тем выше,

чем медленнее препарат инактивируется в организме

чем прочнее он связывается в тканях.

(сердечные гликозиды, витамины А и Д, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал) Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности осложнений.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КУМУЛЯЦИЯ Накопление эффекта,а не вещества.

2. ПРИВЫКАНИЕ =ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Постепенное ослабление действия препаратадо полной утраты при длительном приеме. Привыкание может развиваться вследствие :

- снижения реактивности клеточных рецепторов

- включения альтернативных путей обмена взамен блокированных

- усиления функционирования компенсаторных механизмов

- усиление инактивации препарата вследствие индукции
микросомальных ферментов

Для преодоления феномена привыканияиспользуют:

- комбинирование лекарственных средств с разными механизмами
действия, но одинаковым результатом

- переход на препараты другой химической группы с иными
способами биотрансформации

Перекрестное привыкание - привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами или субстратами.

ТАХИФИЛАКСИЯ

Особый вид привыкания, возникающий очень быстро (иногда после первого введения вещества).

ФЕНОМЕН ОТМЕНЫ

Может выражаться в двух ( по сути противоположных) вариантах:

1, В основном при длительном применении гормональных средств.

Состоит в стойком подавлении функции собственных желез.

Вводимый извне гормон делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается

атрофии.

Резкая отмена гормона (чаще всего кортикостероиды) вызывает острую кортикоидную

недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, травмах, операциях.

Лучшая профилактика - постепенная отмена препарата.

2. Феномен отдачи = «рикошета»

Реакция организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств.

По направленности противоположна предыдущей.

Суть - в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее

лекарственным веществом.

В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по

сравнению даже с долечебным уровнем.

Клинически важные последствия резкой отмены препаратов касаются:

. сердечно-сосудистой системы

(гипотензивные средства, особенно клонидин, блокаторы в-рецепторов, нитраты длительного

действия). . нервной системы

(все депрессанты - т.е.  снотворные, седативные, алкоголь, противоэпилептические,

противорпаркинсонические, трициклические антидепрессанты).

Лучшая профилактика - постепенная отмена данного препарата.