Зміст навчального матеріалу

МІНСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

                                      „ Затверджено”

на методичній нараді

                                                 кафедри педіатрії № 2 

                                                        Завідувач кафедрою педіатрії №2,

член-кореспондент НАМН України,

д.м.н., професор Волосовець О.П.

„____”__________________ р.

МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ДЛЯ СТУДЕНТІВ

ПРИ ПІДГОТОВЦІ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ

Київ 2015

Актуальність теми 

Злоякісні пухлини кровотворної та лімфатичної систем є однією з найважливіших проблем сучасної медицини в зв'язку з тенденцією до підвищення захворюваності дитячого та дорослого населення.Лейкози серед злоякісних пухлин у дітей займають перше місце. Актуальність теми обумовлена також недосконалістю терапії гемобластозів на сучасному етапі.

Конкретні цілі

Знати основні ланки патогенезу лейкозів та лімфом; класифікувати гострі лейкози згідно морфологічних, цитохімічних та

імунофенотипичних критеріїв; знати класифікацію лімфом.

 трактувати виявлені симптоми і синдроми, результати лабораторних та

інструментальних досліджень у хворих на гострий та хронічний лейкози, лімфоми;  складати план лікування дітям з різними варіантами гострих та хронічних лейкозів

та лімфом.

Базовий рівень підготовки

 4.1. Основна терминологія по темі.

Теоретичні питання до заняття

1. Гострий лейкоз: визначення, причини виникнення, патогенез розвитку.

2. Класифікація гострих лейкемій. Їх зв'язок зі схемою кровотворення.

3. Клініка гострого лейкозу, основні синдроми різних варіантів лейкемій.

4. Діагностичні критерії гострих лейкозів.

5. Диференційний діагноз гострого лейкозу.

6. Принципи лікування гострих лейкозів.

7. Клініко-лабораторні критерії хронічного мієлоїдного лейкозу, сучасні принципи лікування.

8. Класифікація лімфом.

9. Клініко-діагностичні критерії лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематоз).

10. Визначення клінічної стадії лімфоми Ходжкіна (по Анн Арбор).

11.Клініко-діагностичні критерії неходжкінських лімфом.

12. Диференційний діагноз злоякісних лімфом з лимфаденітами різної етіології.

13. Принципи лікування різних видів лімфом.

4.3. Практичні завдання, які виконуються на занятті:

1. Участь в демонстрації хворого викладачем.

2. Самостійна курація хворого.

3. Складання плану обстеження.

4. Диференційний     діагноз, оцінка    результатів лабораторно-інструментальних досліджень.

5. Складання плану лікування.

6. Невідкладна допомога при синдромі здавлення верхньої порожнистої вени. 7. Оформлення результатів практичної роботи.

Зміст навчального матеріалу

Лейкемії та лімфоми у дітей.зи – злоякісні пухлини кровотворної та лімфатичної системи з вогнищами екстрамедулярного та екстралімфоїдного метастазування. 

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ

Питання про етіологію лейкогемобластозів, як і інших пухлин, зводиться до визначення спадкових або набутих умов, що сприяють виникненню пухлини, з одного боку, і до з'ясування безпосереднього події, що запускає одну клітку в безмежну проліферацію, - з іншого.

1. Іонізуює опромінення. У літературі досить широко висвітлена роль іонізуючої радіації у розвитку гемобластозів. Доведена можливість прямої участі радіаційного пошкодження хромосом у розвитку пухлини, так як клітини, що складають субстрат пухлини, мають специфічні радіаційні пошкодження. Разом з тим виявлено зв'язок частоти індукованих лейкозів і віку: гострий лімфобластний лейкоз виникає під впливом радіації в осіб молодше 19 років; мієлобластний - переважно в опромінених у віці 30-44 років; хронічний миелоз також частішає в осіб цього віку, хоча, крім того , підйом захворюваності відзначається і в групі до 9 років.

2. Хімічні канцерогени (бензол, лікарські препарати цитостатичної дії, левоміцетин, бутудіон та ін.)

3. Генетичні фактори. Багато досліджень проведено з вивчення ролі спадковості у розвитку гемобластозів. Особливий інтерес представляють спадкові захворювання, які самі по собі не мають відношення до пухлин, але приводять до розвитку гемобластозів. Перш за все це спадкові хвороби, що супроводжуються нестабільністю генотипу - зі спонтанними розривами хромосом, нерозходження соматичних або статевих хромосом (хвороби Дауна, Фанконі, Тернера, синдром Клайнфелтера та ін), і хвороби, пов'язані з дефектами імунітету (хвороби Луї-Барр, Брутона, синдром Віскотта-Олдрича та ін.).

4. Вірусна теорія. 

Онкогени - клітинні гени, гомологічні ретровірусам, що викликають злоякісні пухлини у експериментальних тварин. В даний час відомо близько 30 онкогенів в геномі людини і хребетних, що виконують важливі функції, пов'язані з регуляцією проліферації і диференціювання в різних клітинних системах. За функціональної активності вони можуть бути розділені на 4 групи:1) онкогени, продуктами яких є ростові фактори;2) онкогени, які відповідають за експресію рецепторів до ростових факторів;3) онкогени, що виробляють медіатори проведення проліферативного сигналу з поверхні клітини через цитоплазму до ядра;4) онкогени, що утворюють ДНК-зчеплені білки, що регулюють реплікацію ДНК і підсилюють експресію інших онкогенів. Активація онкогенів будьякого з перерахованих видів, пов'язана з підвищенням продукції онкобілків, може призвести до посилення проліферації, роз'єднання зчеплених в нормі процесів проліферації і диференціювання. Нормальними стимуляторами проліферації є різні фактори росту, взаємодіючі зі специфічними рецепторами на клітинній мембрані. До таких факторів росту відносять: інсулін, інсуліноподібний фактор росту або соматомедин, фактор росту, що виділяється тромбоцитами, Т-клітинний фактор росту або інтерлейкін-2, епідермальний фактор росту. Принциповою властивістю білків, відтворених під впливом онкогенів при трансформації клітин є їх здатність замінити нормальні фактори росту в їх стимулюючий вплив на клітину. Механізми активації онкогенів різноманітні і мало вивчені. Транслокація та делеція хромосом, точкові мутації - можливі механізми такої активації. Не випадково онкогени часто розташовуються в місцях підвищеної ламкості хромосом. До основних хромосомним мутацій відносять: транслокацію (обмін ділянками між негомологічними хромосомами),делецію (втрату ділянки хромосоми), дуплікацію (подвоєння ділянки), інверсію (поворот ділянки на 180 градусів), інсерцію (вставку ділянки хромосоми в нове місце),ампліфікацію (множення окремих ділянок). У пухлинних клітинах може виявлятися широкий спектр змін хромосом, але деякі перебудови закономірно супроводжують певні нозологічні форми пухлинних захворювань, в тому числі і гемобластозів, і є специфічними для цих форм. Перша з таких специфічних хромосомних транслокацій була виявлена в 1960 р. при хронічному мієлоїдному лейкозі - так звана «філадельфійська» хромосома (Ph'-хромосома). Спочатку вона була описана як втрата фрагмента довгого плеча 22 пари (22 q-). Потім була встановлена реципрокная транслокація хромосомного локусу 9 пари, що містить онкоген Gjablв регіоні bcr 22 пари із зворотним переносом фрагмента цього регіону на 9 пару -1 (9; 22). Результат цих перетворень - виникнення на 22 парі химерного C-abl-bcr-гена, продуктом якого є онкобілок р 210, що володіє сильною тірозінкіназной активністю. Саме ця подія і служить, можливо, пусковим механізмом проліферації при ХМЛ. З 1970 р., коли була розроблена диференціальна забарвлення хромосом, накопичені дані про специфічні мутаціях практично при всіх основних формах лейкозів: ОМЛ t (8q-; 21q +), ГЛЛ t (4q-; llq +), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) t ( 22q-; 9q +) та ін У дітей виділяють два типи ХМЛ - з наявністю «філадельфійської» хромосоми і без неї. При останньому типі представлені моносомія хромосоми 7 (-7) і трисомія хромосоми 8 (+8).Специфічні хромосомні перебудови при лейкозах, як і при інших злоякісних новоутвореннях, в даний час розглядаються як найважливіший і, очевидно, необхідний для трансформації фактор. За допомогою такої перебудови онкоген переноситься в таку ділянку генома, де є умови для його активування.Для лейкозів, властивих тільки дитячому віку, характерні такі особливості, як переважання виключно гострих лейкозів, серед них лімфобластних. Це пов'язано з великою напруженістю проліферативних процесів в системі В-лімфоцитів у плода, новонароджених і дітей грудного віку.

 Можливо, що таке порушення генів, контролююче зростання, смерть і дозрівання клітин, може розвинутися внаслідок транслокації, точкових (кариологических німих) мутацій з втратою генетичного матеріалу, дрібних делецій і ампліфікації. Майже завжди потрібно більш ніж одне генетичне подія для маніфестації лейкозу, не обов'язково включення онкогенів на всіх етапах. Ці властивості проявляються тим швидше, чим більший проліферативний стрес відчуває лімфоцитарна система. Саме це відбувається у дітей раннього віку, з цим і пов'язана частота ГЛЛ у дитинстві, аналогічно деяким іншим пухлин, що походять з клітин, швидко проліферуючих в дитячому віці (наприклад, попередники нервових і м'язових клітин) і погано або зовсім не проліферуючих у дорослому організмі. Дійсно, як показали розрахунки, у новонародженого в рік утворюється 0,5 х 1013 В-лімфоцитів, в той час як ризик спонтанної лейкемогенной мутації становить 105 - 106 на один клітинний цикл на рік. Хімічне і променеве вплив також направлено на генетичний апарат клітини; вони можуть змінювати структуру ДНК, призводити до виникнення мутацій, що сприяють активації онкогенів, і брати участь в стимуляції проліферативних процесів як одного із ступенів неопластичної трансформації. Концепція онкогена, відкриття протоонкогенів в структурі нормальної клітинної ДНК, розшифровка мутаційного процесу з позицій активації онкогенів - все це епохальні відкриття сучасної молекулярної біології та онкології. 

Гострий лейкоз

КЛАСИФІКІЦІЯ

Існуючі класифікації лейкозів базуються на принципах функціонального гістогенезу, заснованих на припущенні, що в злоякісно трансформованих клітинах зберігаються фенотипічні ознаки, властиві початково нормальним клітинам. Ще в кінці минулого століття всі лейкози поморфології клітин були розділені на 2 групи: гострі та хронічні (Roux, 1890; Cabot, 1894). На початку XX століття гострий лейкоз стали підрозділяти на лімфобластний, або лімфатичний, і мієлобластний, або мієлоїдний варіанти, причому морфологічний і цитохимический критерії диференціації цих варіантів народилися майже одночасно. Групу гострих лейкозів об'єднує загальна ознака: субстрат пухлини складають молоді, так звані бластні клітини.

Класифікація

1. Гострі

2. Хронічні.

Гострі діляться:

1. Лімфобластні.

2. Мієлобластні

А далі вже класифікуються в залежності від того, з якої клітини входять злоякі­сний зріст.

          Лімфобластні. Пре – Т – клітинні - Т клітинні

                                       пре - В - клітинні - В клітинні

Мієлобластний

Мо – недиференційований

1. ерітроцитарний – ерітромієлоз – М₁

2. мегакаріобласний                  - М₂

3. монобласний                         - М₃

4. форма лейкозу з еозинофілією - М₄ і інші.

Клінічна класифікація

Початковий період-передлейкоз

Період розгорнутої клінічної картини

Період ремісії

Період загострення

Термінальний період

Діагноз встановлюється у періоді розгорнутих клінічних проявів.

Дебютні прояви гострого лейкозу різноманітні і можуть протікати під різними «масками».

Ці «маски» можна розділити на дві групи: цитопенічні і гіперпластичні. Цитопенічні «маски» обумовлені пригніченням кістково-мозкового кровотворення за рахунок заміщення здорових ростків гемопоезу бластних клітинами. Їх клініка імітує такі захворювання як апластична анемія, дефіцитна анемія, тромбоцитопенічна пурпура, кір, краснуха, менінгококцемія і.т.д. Гіперпластичні «маски» можуть бути ідентифіковані як гепатит, гемолітико-уремічний синдром, ревматизм, реактивний артрит, туберкульоз, лімфоаденопатія, обструктивний синдром, неврит, коксит, ангіна, дерматози, стоматит, міокардит, інфекційний мононуклеоз і.т.д. При надходженні пацієнта до стаціонару необхідно враховувати перші симптоми, пов'язані з проявами костномозговой недостатності: блідість, явища кровоточивості (петехії) і інфекції (лихоманка). Характерний проліферативний синдром: полілімфоаденопатія, гепатоспленомегалія, яка може проявитися у вигляді збільшення в об'ємі живота. Близько 20% пацієнтів скаржаться на болі в кістках або суглобах, що супроводжуються обмеженням обсягу рухів. Можуть також спостерігатися інші ознаки локальної маніфестації: переважно одностороннє збільшення яєчка, гіперплазія ясен (наприклад, при моноцитарній лейкемії). Головний біль або симптоми, пов'язані з ураженням черепно-мозкових нервів можуть вказувати на наявність нейролейкоза. Таким чином, клінічна картина дебюту гострого лейкозу пов'язана з маніфестацією наступних основних синдромів:

} Інтоксикаційний синдром :млявість, субфебрилітет 

} Анемічний синдром: блідість шкіри

} Проліферативний синдром: збільшення периферичних лімфатичних вузлів Геморагічний синдром: крововиливи у шкіру, носові кровотечі

} Рідкі симптоми: лейкеміди на шкірі, некротичні ураження шкіри та слизової оболонки ротової порожнини, головні болі, блювота, порушення свідомості, біль в кісках.

ДІАГНОСТИКА

} Огляд пацієнта дозволяє визначити ступінь дисемінації захворювання та оцінити обсяг невідкладних заходів у кожному конкретному випадку. Під час огляду повинні бути визначені: лихоманка і наявність бактеріальних ускладнень, ознаки кровоточивості (шкіра, слизові, сітківка), розміри органів (печінка, селезінка, можливо, нирки), наявність симптомів обструкції; неврологічний статус. Лабораторна діагностика:

• Загальний аналіз крові;

• Біохімічний аналіз крові; 

• Інфекційний статус (бактеріологія);

• Група крові, резус-фактор; 

• HLA-типування;

• Діагностична люмбальна пунуція;

• Кістково-мозкова пункція.

• Цитологія: кількість бластів в кісковому мозку при ГЛЛ повинна бути не менша 25%, при ГМЛ – 30%;

• Цитохімія (імунофенотипування);

• Цитогенетика;

• Сонографія (органомегалія, інфільтрація кишкіфника, ураження лімфатичних вузлів);

• Рентген: грудна клітка в 2 проекціях, скелет;

• ЕКГ, ЕхоКГ, ЕЕГ.

Імунофенотипування. Імунофенотип є важливим для розмежування різних підтипів ГЛЛ і ГМЛ.Позитивна наявність антигенів вважається тільки при їх експресії ≥ 20% (для поверхневих маркерів) або ≥ 10% бластів (для цитоплазматичних маркерів).

Характерні клінічні синдроми

1. Анемічний

2. Проліферативний

3. Кістково-суглобовий

4. Геморагічний

5. Інтоксикаційний.

Зміни у клінічному аналізі крові:

Анемія різного ступеню тяжкості нормо-, або гіпохромна, гіпорегенера­торного типу; тромбоцитопенія; лейкоцитопенія, лейкоцитоз, нормальна кіль­кість лейкоцитів або гіперлейкоцитоз; лейкоцитарна формула – характерна по­ява молодих недиференційованих клітин (бластів) різної кількості (від 1 до 99%), але може і не бути; лімфоцитоз (при лімфобласних варіантах); лейкеміч­ний провал (hiatusleucemicus)– зменшення кількості гранулоцитів, прискорена ШЗЕ.

Для підтвердження або виключення діагнозу обов’язково дослідження кі­сткового мозку – мієлограма.

Характерним є підвищення кількості недиференційованих клітин-бластів більше 30% (норма 5%), від 5 до 30% - вірогідно діагноз гострий лейкоз ще не виставляється. Але це вже якась патологія, або реакція кісткового мозку.

Після морфологічного підтвердження діагнозу призначається лікування.

Принцип лікування – тривала комбінована хіміотерапія, променева, потім підтримуюча терапія протягом 2-2,5 років.

Лікування здійснюється за Протоколами БФМ; які складаються з I Прото­колу, М-Протоколу, П Протоколу, потім променева терапія, далі підтриму­юча.

В Протоколи залучаються такі цитостатичні препарати – вінкристин, рубомі­цин, Л-аспарагіназа, циклофосфан, 6-меркаптопурін, цитозар, на 1 Прото­колі призначається преднізолон з 1-го дня, на П-му дексаметазон.

В М-Протоколі використовується високо дозований метотрексат; на П-му Протоколі замість преднізолону призначається дексаметазон. Після закін­чення П-го Протоколу проводиться променева терапія, потім призначається підтримуюча терапія двома препаратами – 6- меркаптопурін кожного дня, метотрексат 1 раз на тиждень на протязі 2-2,5 років.

УП.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

1. Лімфобластні:

- лімфобластна складчатий і нескладчатий типи (синоними – дифузна лімфосаркома, злоякісна лімфома з клітин із складчатими ядрами – Т-клітина, мікролімфобластна)

2. Беркіттоподібні лімфоми: злоякісні лімфоми з дрібних клітин з нерозщепленими ядрами, тип Беркітта і не-Беркітта (синоними – пухлина Беркітта, беркіттоподібна лімфосаркома).

3. Великоклітинні лімфоми: злоякісні лімфоми з великих клітин, імунобластні (синоніми – центробластні В; імунобластні Т; з великих анаплазованих клітин, гістіоцитарні; дифузна лімфосаркома, імунобластна, ретикулосаркома).

НХЛ – пухлини з класу лімфоїдних клітин – попередників різної гістогенетичної належності і ступеня диференціювання. Розвиток пухлини є наслідком мутації через порушення механізмів регуляції процесів клітинної проліфераціїта диференціюваня в умовах нормального гемопоезу. Хромосомні транслокації – важливий механізм активації синапсів в онкогенезі.У дітей, хворих на НХЛ, в транслокації локалізуються в генах, які кодують антигенні рецептори Т- і В-лімфоцитів. У патогенезі В-клітинних лімфом розглядають також роль поліплоїдної В-клітинної гіперплазії. При цьому доказана участь вірусу Епстейна-Барр, який має тропізм до В-лімфоцитів і затримує природну смерть В-клітин.

Роль вірусів та імунодефіцитних станів у розвитку Т-клітинних НХЛ не доведена

Особливості дитячих НХЛ.

Вони розвиваються з більш дозрілих попередників Т- і В-лімфоцитів, є пухлинами високого ступеня злоякісності, мають дифузну гістологічну структуру, швидко настає генералізація процесу з метастазами в кістковий мозок і центральну нервову систему, переважають екстранодальні локалізації.

Дитячі НХЛ мають дуже високий проліферативний потенціал, пухлина росте дуже швидко, тому понад 80% дітей надходять до лікарні вже у III-IV стадії хвороби. У дітей всі випадки НХЛ, навіть при локалізованих формах, вважаються первинно-генералізованими, що зумовлює тактику терапії. Висока мітотична активність НХЛ у дітей передбачає її добру чутливість до терапії.

Клініка НХЛ

Загальні прояви, пов’язані з пухлинною інтоксикацією та поширенням пухлини. Клінічна картина характеризуєтьсярізноманітним симптомокомплексом в залежності від локалізації пухлини. При лімфомах шлункової порожнини часто відзначають хірургічні аспірації з клінікою повної чи частокової кишкової непрохідності, апендициту і інвагінації, шлунково-кишкової кровотечі. Нерідко є змога пропальпувати пухлину, може бути збільшення об’єму живота, біль, нудота, блювання, спрага. чпсто виявляють гепатоспленомегалію, асцит.

При локалізації в грудній порожнині, в передньому середостінні, су\бстратом пухлини може бути загрудинна залоза і внутрішньогрудинні лімфатичні вузли. Спостерігається кашель, диспное, дисчфагія, біль за грудиною (за рахунок зміщення трахеї).при здавлюванні та зміщенні судинних структур – набряк обличчя, розширення шийних вен. На рентгенограмі – значне розширення тіні середостіння, часто виявляють ознаки випотного плевриту, перикардиту.

Локальна пухлина шлункової порожнини часто розташована в ілеоцекальному куті. При враженні лімфатичних вузлів різний стіпінь збільшення, асиметричність , тенденція до утворення конгломератів еластичної консистенції, на ранніх ступінях не з’єднаних з оточуючими тканинами.

Важливе ураження лімфоїдних утворень вальдейєрового горлового кільця – відчуття стороннього тіла, утруднення носового дихання, зниження слуху на ураженому боці, жування і ковтання утруднене.

При ураженні центральної нервової системи спостерігається головний біль, порушення зору та слуху, парези і паралічі.

Діагностика лімфом

У разі підозри на лімфому необхідно провести комплексне обстеження хворого. Основою діагнозу є гістологічна оцінка субстрату пухлини, одержана до початку лікування за допомогою біопсії, доповнена імунологічними та цитохімічними дослідженнями.

Показники крові у хворих на НХЛ можуть бути в межах норми, інколи виявляють нормобластолз, еозинофілію, анемію, лейкопенію з лімфоцитозом чи панцитопенію.Останній варіант зустрічається у разі паоширення пухлини на кісковий мозок. Диференційний діагноз слід проводити із такими захворюваннями: банальний лімфаденіт, системні ураження лимфовузлів при інфекційному мононуклеозі, токсоплазмозі, цитомегаловірусній інфекції, герпес вірусній, гістоплазмозі, кокцидіомікозі, бруцеллезі, туляремії. Виключити туберкульоз, саркоїдоз, доброякісний лимфоретикульоз, гострий лімфобластний лейкоз.

Лікування НХЛ. Основні принципи.

1. Завжди використовують поліхіміотерапію (ПХЛ).

2. При локалізованих стадіях (I-II) показані курси інтенсивної хіміотерапіїї.

3. При всіх варіантах обов’язковою є профілактика метастазів у центральну нервову систему.

4. Лікування НХЛ не передбачає локальної (по місцю ураження) променевої терапії ні в період проведення індукції ремісії, ні за наявності залишкової пухлини.

На сучасному рівні хіміотерапія НХЛ здійснюється за програмою BFM (німеччина) з використанням супроводжуючої терапії, спрямованої на запобігання можливих ускладнень та їх лікування.

Лімфогранулематоз, або хвороба Ходжкіна.

Патогістологічну основу захворювання складають клітини Ходжкіна (синонім – Березовського-Штернберга). Вони є патогномонічною ознакою лімфогранулематозу і мають вигляд гігантських багатоядерних клітин ретикулярного типу.

При лімфогранулематозі відбувається розростання ретикулярної тканини лімфатичних вузлів, селезінки, кісткового мозку, а також сполучної тканини. Вона має строкатий характер і нагадує грануляційну тканину. Шлях поширення процесу переважно гематогенний.Пошкодження лімфатичних вузлів не дозволяє їм затримувати та знешкоджувати мікроорганізми, які в них потрапляють – це є причиною імунодефіциту. 

Основні гістологічні варіанти:

1. лімфогістіоцитарний

2. нодулярний склероз

3. змішано-клітинний

4. лімфоїдного виснаження

Клінічна класифікація (1971 р.)

I. Клінічна стадія – локалізована. Ушкодження одиничної ділянки лімфатичних вузлів чи одиничеої позалімфатичної діялнки.

II. Ушкодження ділянок (регіонів) лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми або локалізоване ушкодження позалімфатичного органа чи діялнки та одного або більше регіонів лімфатичних вузлів з того самого боку діафрагми.

III. Генералізована. ушкодження лімфатичних вузлів реєструється з обох боків діафрагми і може також супроводжуватися локалізованим ушкодженням позалімфатичного органа чи суміжної діялнки або ушкодженням селезінки.

IV. Дисемінована. До неї відносять дифузне або дисеміноване ураження одного чи більше позалімфатичного органа із пов’язаним або не пов’язаним з цим збільшенням лімфатичних вузлів. В залежності від наявності чи відсутності симптомів інтоксикації видіялють також підстадії А та Б.

Загальними симптомами є:

- втрата маси тіла до 10% і більше на протязі 6 міс. перед госпіталізацією;

- лихоманка з температурою тіла понад 38˚;

- рясне нічне потіння;

- свербіння шкіри.

Клініка ЛГМ різноманітна. Починаючись в ЛУ тієї чи іншої групи, патологічний процес може поширюватися практично на всі органи, супроводжуватися по різному вираженими симптомами інтоксикації. Переважне ураження того чи іншого органу або системи і визначають клінічну картину захворювання. Першим проявом ЛГМ звичайно стає збільшення ЛУ; в 60-75% випадків процес починається в шийно-надключичних ЛУ, дещо частіше справа. Як правило, збільшення периферичних ЛУ не супроводжується порушенням самопочуття хворого. Збільшені ЛУ рухливі, плотноеластічни, не спаяні зі шкірою, у поодиноких випадках болючі. Поступово вони зливаються у великі конгломерати. У 15-20% хворих захворювання починається зі збільшення ЛУ середостіння. Це збільшення може бути випадково виявлене при флюорографії або проявитися в пізні терміни, коли розміри конгломерату значні, з кашлем, задишкою та симптомами здавлення верхньої порожнистої вени, рідше - болями за грудиною. У 50-10% хворих захворювання починається гостро з лихоманки, нічних потів, швидкого схуднення. Зазвичай в цих випадках незначне збільшення ЛУ з'являється пізніше; захворювання супроводжується ранньої лейкопенією і анемією. Часто такий початок асоціюється гістологіно з лімфоїдним виснаженням, означає поганий прогноз і дуже малу тривалість життя. Лихоманка при ЛГМ різноманітна. Шкіряний свербіж буває приблизно у 25-35% хворих: від помірного свербіння в області збільшених ЛУ догенералізованного дерматиту з розчісами по всьому тілу і випадінням волос. Такий свербіж дуже болісний для хворого, позбавляє його сну, апетиту, призводить до психічних розладів. Схуднення супроводжує важкі загострення і термінальні етапи захворювання. У період розгорнутих проявів захворювання можливе ураження всіх лімфоїдних органів і всіх органів і систем. Селезінка уражається у 25-30% хворих з I-II клінічної стадією. Найчастішою серед екстранодальних локалізацій ЛГМ є легенева тканина (рентгенологічно у 20% обстежених хворих, по даним І.І.Семенова, 1980; до 45-54%, за даними аутопсії - Grogan, 1982). Досить часто виявляється скупчення рідини в плевральній порожнині, в якій виявляються лімфоїдні або ретикулярні клітини, а також КБШ.Пухлина в ЛУ середостіння може рости інфільтративно і проростати в перикард, міокард, стравохід, трахею. Так само часто вражаються кістки. Найчастіше вражаються хребці, потім грудина, кістки тазу, ребра, рідше - трубчасті кістки. Правильний діагноз встановлюють після гістологічного дослідження видаленої пухлини. Специфічне ураження кісткового мозку може обумовити лейкотромбоцітопенію і анемію або залишається безсимптомним. Ураження печінки виявляється пізно. Це проявляється підвищенням активності лужної фосфатази, зниженням альбуміну сироватки. Шлунково-кишковий тракт уражається вторинно через стискання або проростання пухлини з лімфатичних вузлів. Іноді зустрічається лімфогранулематозное ураження шлунку і тонкого кишечника. Процес зазвичай поширюється в підслизовому шарі без утворення виразок. В останні роки стали частіше зустрічатися ураження ЦНС, головним чином спинного мозку. Вони локалізуються в мозкових оболонках і дають серйозні неврологічні розлади навіть до повного поперечного мієліта. Дуже частими при ЛГМ є різноманітні ураження шкіри: алергодерматоз, ангідроз та ін. Лімфогранулематозні гранульоми зустрічаються в нирках, молочних залозах, яєчниках, тимусі, щитовидній залозі, в м'яких тканинах грудної клітки, сідниць. Причиною смерті більшості хворих ЛГМ стає прогресування захворювання, яке призводить до кахексії, легенево-серцевої, печінкової, печінково-ниркової недостатності, амілоїдоз. У 25% випадків до смерті призводять ускладнення лікування: гіпоплазія кровотворення, гнійні інфекції, кровотечі, вторинні злоякісні новоутворення.

ДІАГНОСТИКА

· Дані анамнезу та клінічного обстеження;

· Лабораторне обстеження: загальний аналіз крові (ШОЕ більше 30 мм/год, помірний нейтрофільний лейкоцитоз), лужна фосфатаза сироватки;

· Інструментальне обстеження: рентгенографія та томографія грудної та черевної порожнини;

· Обстеження функції нирок та печінки;

· Гістологічне дослідження ураженого лімфовузла: специфічні гранульоми з клітинним поліморфізмом, поряд з лімфоїдними елементами знаходяться нейтрофіли, еозинофіли, гігантські одно- та багатоядерні клітини БерезовськогоШтернберга. 

o Диференціальний діагноз

· Лімфаденіт інфекційного походження;

· Туберкульоз лімфовузлів;

· Ретикульози;

· Інші злоякісні лімфоми: лімфосаркома, ретикулосаркома, пухлина Білла-Сімерса, метастази в лімфовузли інших пухлин. 

ЛІКУВАННЯ

Лікування лімфогранулематозу проводиться згідно протоколів BFM, включає хірургічне лікування, променеву терапію та поліхіміотерапію. Схема лікування залежить від стадії захворювання, статі дитини. Лікування дівчаток проводиться по протоколу ОРРА (онковін,прокарбазін, преднізолон, адріаміцин). Лікування хлопчиків проводять по схемі ОЕРА (онковін, етопозід, преднізолон, адріаміцин). Виключення прокарбазину зі схеми лікування у хлопчиків повязане з негативним його впливом на сперматогенез. Лікування променевою терапією і хіміопрепаратами може призводити до гіпоплазії кісткового мозку. При зменшенні лей1коцитів до 2,0 Г/л, гранулоцитів до 0,5 Г/л, тромбоцитів до 100 Г/л протибластомну терапію тимчасово призупиняють. Застосовують гемотрансфузії, лейкостимулятори, антибактеріальну терапію.

Прогноз. Прогноз залежить від своєчасності встановлення діагнозу, стадії і перебігу захворювання, ускладнень, гістологічного варіанту. При локалізованих формах, рано розпочатому лікуванні вспеціалізованих центрах повне видужування можливе у 96% хворих дітей.

6. Література:Основна література:

1. Майданник В.Г. Педиатрия. — Харьков: Фолио, 2004. – С. 474-506, 600-619.

2. .Педіатрія / За ред. О.В.Тяжкої.- Вінниця.: Нова книга,2008.-С. 353-360 

3. Nelson Textbook of PediatricsbyRobert M. Kliegman, Bonita Stanton, Joseph St. Geme, Nina Schor, Richard E. Behrman / Edition 19.Publisher: ElsevierHealthSciences. 2680 р.

7. Матеріали для самоконтролю Питання для самоконтролю:

1. Гострий лейкоз: визначення, причини виникнення, патогенез розвитку.

2. Класифікація гострих лейкемій. Їх зв’язок зі схемою кровотворення. 

3. Клініка гострого лейкозу, основні синдроми різних варіантів лейкемій.

4. Діагностичні критерії гострих лейкозів.

5. Диференціальний діагноз гострого лейкозу.

6. Принципи лікування гострих лейкозів.

7. Клініко-лабораторні критерії хронічного мієлоїдного лейкозу, сучасні принципи 8. лікування.

9. Класифікація лімфом.

10. Клініко-діагностичні критерії лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематозу).

11. Визначення клінічної стадії лімфоми Ходжкіна (по Анн Арбор).

12. Клініко-діагностичні критерії неходжкінських лімфом.

13. `Диференціальний діагноз злоякісних лімфом з лімфаденітами різної етіології.

14. Принципи лікування різних видів лімфом.

 Тестові завдання для контролю вихідного рівня знань