Генные мутации без сдвига рамки считывания и со сдвигом рамки считывания, механизмы их возникновения. Моногенные болезни. Примеры.

Мутации со сдвигом рамки считывания. Этот тип мутаций составляет значительную долю спонтанных мутаций. Они происходят вследствие выпадения или вставки в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов. Большая часть изученных мутаций, вызывающих сдвиг рамки, обнаружена в последовательностях, состоящих из одинаковых нуклеотидов.

Изменению числа нуклеотидных пар в цепи ДНК способствуют воздействия на генетический материал некоторых химических веществ, например акридиновых соединений. Деформируя структуру двойной спирали ДНК, они приводят к вставке дополнительных оснований или их выпадению при репликации. Примером служат мутации, полученные у фага Т4 при воздействии профлавина. Они состоят во включении или удалении всего одной нуклеотидной пары. Важной причиной изменения количества нуклеотидных пар в гене по типу крупных делений (выпадений) может быть рентгеновское облучение. У плодовой мухи, например, известна мутация гена, контролирующего окраску глаза, которая вызывается облучением и состоит в делении порядка 100 нуклеотидных пар.

Мутации без сдвига рамки считывания происходят в результате замены нуклеотидных пар, при этом общая длина ДНК не изменяется. В результате возможна замена аминокислот, однако из-за вырожденности генетического кода возможно и сохранение структуры белка.

30.1Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:

1.аутосомно-доминантные то есть, если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть, например — синдром Марфана.

2. аутосомно-рецессивные ребенок может заболеть, если оба родителя носители этого заболевания, или один родитель болен, а второй – носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание

3. муковисцидоз, спинальная миоатрофия.

Ранняя диагностика позволяет начать профилактическое лечение и не дать патологии проявиться. Например, при фенилкетонурии мутации нарушают работу гена, контролирующего превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. Болезнь развивается, когда ребенок получает поврежденный ген от обоих родителей. Если один из пары генов нормален, человек остается здоровым.

Большинство подобных мутаций передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. У каждого народа свой спектр характерных мутаций.

То же самое можно сказать и об аутосомно-рецессивном заболевании — болезни Вильсона-Коновалова. Из-за мутаций в гене, связанном с обменом меди, в организме накапливается медь и в результате ее токсического действия поражаются печень и головной мозг. Заболевание долгое время протекает скрыто, ранние проявления весьма многообразны, что затрудняет его выявление.

Изучение молекулярных причин моногенных заболеваний и наследственной предрасположенности в различных по генетической структуре группах — одна из важных проблем медицинской генетики. Результаты подобных исследований могут служить теоретической и методической основой для точной диагностики и профилактики ряда наследственной патологии в конкретном регионе.

31)

Хромосомные мутации: механизмы делеций и дубликаций, инверсий, транслокации, их виды и причины появления. Значение в развитии патологических состояний человека.

Хромосомными болезнями называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми геномные мутации или структурными хромосомные аберрации изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма полный мутант. Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько 2, 3, 4 и более клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации изменения числа хромосом. У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия.

Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам три-, тетра- и пентасомии, а из моносомий — только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция нехватка участка в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация удвоение участка — частичную трисомию.

Мультифакториальные.

К заболеваниям, развитие которых зависит от взаимодействия множества факторов, как наследственных, так и средовых, относят диабет, ишемическую болезнь сердца, эссенциальную гипертензию, бронхиальную астму, алкогольный психоз,наркоманию. Патогенные мутации в этих генах не обязательно приводят к заболеванию, но риск его развития повышен. Предрасположенность к таким мультифакторным болезням возникает, когда генетическими отклонениями нарушена регуляция нервных процессов, обмена веществ например, липидов или углеводов или работа систем обезвреживания чужеродных веществ ксенобиотиков.

Попав в организм, они разлагаются в два этапа: сначала подвергаются ферментативной модификации, а лишь затем промежуточные метаболиты превращаются в растворимые безвредные соединения и выводятся.

32)

Геномные мутации. Геномные мутации – полиплоидия, гаплоидия, анеуплоидия, причины и механизмы их возникновения. Мутации митохондриальной ДНК их отличительные особенности. Антимутационные механизмы.

Геномные мутации характеризуются изменением дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления в геноме. Причина – нарушение кроссинговера, расхождения бивалентов в анафазе I мейоза(изменение кол-ва хромосом в гапл.наборе),

Анеуплоидия-нарушение структуры генома из-за изменен кол-ва отдельных хромосом(моносомия, трисомия) синдромы

Полиплоидия –увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом(повреждён механизм распределения гомол.хром. между полюсами веретена)

Антимутационные механизмы : особенности функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, осуществляющей самоккорекцию при образовании новой цепи ДНК; вырожденность генетического кода(триплетность биологического кода допускает минимальное число замен внутри триплета);парность хромосом в диплоидном кариотипе;функциональная неравнозначность замён аминокислот в полипептиде;

33)))1. Человек как объект генетических исследований. Антропогенетика, ее место в системе наук о человеке, основные генетические маркеры этногенетики. Наследственные болезни, как часть общей наследственной изменчивости человека.

Человек как объект генетических исследований, отличается от других живых организмов целым рядом особенностей, которые делают его неудобным для изучения.

Он представляет сложность:

1.       Нельзя принимать гибридологический метод.

2.       Медленная смена поколения.

3.       Малое кол-во детей.

4.       Большое число хромосом.

33.2Антропогенетика — это раз­дел ге­не­ти­ки, изу­чающий ге­не­ти­че­ские аспек­ты ан­тропо­ге­не­за: на­сле­до­ва­ние нормаль­ных ан­тропо­логи­че­ских при­з­на­ков (напр., групп кро­ви, разме­ров че­ре­па, цве­та глаз и во­лос), ге­не­ти­че­ские процес­сы в по­пу­ляци­ях и т. д.

В антропогенетике популяцией называют группу людей, занимающих общую территорию и свободно вступающих в брак. Изоляционные барьеры, препятствующие заключению брачных союзов, нередко носят выраженный социальный характер (например, различия в вероисповедании). Благодаря этому в формировании популяций людей главную роль играет не общность территории, а социальные факторы.

Размер, уровень рождаемости и смертности, возрастной состав, экономическое состояние, уклад жизни являются демографическими показателями популяций людей. Генетически они характеризуются генофондами (аллелофондами). Демографические показатели оказывают серьезное воздействие на состояние генофондов человеческих популяций, главным образом через структуру браков. Большое значение в определении структуры браков имеет размер группы.

33.3наследственные болезни - это часть общей наследственной изменчивости человека как биологического вида, обеспечивающей его эволюцию и приспособление к меняющимся условиям внешней среды. Кроме того, существует довольно много человеческих популяций, характеризующихся высоким уровнем инбридинга и изоляции. Изучение таких популяций позволяет судить о механизмах распространения мугантных генов и поддержания их частоты на определенном уровне из поколения в поколение.

34)

Цитогенетический метод; его значение для диагностики хромосомных синдромов. Правила составления идиограмм. Идиограммы при хромосомных синдромах (аутосомных и гоносомных, транслокационных). Примеры.

Цитогенетический метод основан на изучении кариотипа. Кариотип – это совокупность признаков хромосомного набора соматической клетки организма форма хромосом, их количество, размеры. Он используется в диагностике хромосомных заболеваний. Различные отклонения, связанные с хромосомами, вызывают своеобразные изменения фенотипа в виде комплекса аномалий, называемых синдромами. Метод позволяет диагностировать хромосомные болезни, появляющиеся в результате геномных и хромосомных мутаций.

34.2ИДИОГРАММА (от греч. idios - свой - своеобразный и ...грамма), схематическое изображение гаплоидного набора хромосом организма, которые располагают в ряд в соответствии с их размерами.

35)

Биохимический метод изучения генетики человека; его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Роль транскрипционных, посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций в регуляции клеточного обмена. Примеры.

Биохимический метод основан на изучении характера биохимических реакций в организме, обмена веществ для установления носительства аномального гена или уточнения диагноза. Заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, составляют значительную часть генной наследственной патологии. К ним относятся сахарный диабет, фенилкетонурия нарушение обмена фенилаланина, галактоземия нарушение усвоения молочного сахара и другие. Этот метод позволяет установить болезнь на ранней стадии и лечить ее.

35.1Посттрансляционные модификации играют большую роль в регуляции тонких процессов жизнедеятельности. Способность быстро модифицировать функциональный белок, добавляя или снимая с его поверхности физиологически активные группы с помощью специфических ферментов, тем самым меняя заряд на его поверхности, конформацию и другие физико-химические свойства, позволяет использовать эти модификации в качестве «переключателя» во многих клеточных процессах. К таким посттрансляционным модификациям относятся фосфорилирование, ацетилирование, гликозилирование и другие.

36)

Генеалогический метод генетики человека. Основные правила составления и анализа родословных схем (на примере собственной семейной родословной схеме). Значение метода в изучении закономерностей наследования признаков.

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.

При составлении родословных исходным является человек — пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. рис. 6.24. Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении — арабскими.

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный. При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей

37)